Pradaxa 75mg, ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Pradaxa 75mg là gì

Pradaxa 75mg có hoạt chất chính là dabigatran, đây là một tiền chất có phân tử lượng nhỏ, ức chế thrombin trực tiếp giúp ngăn chặn sự hình thành cục máu đông. Thuốc được bào chế dưới dạng viên nang, Dùng theo đường uống, thích hợp sử dụng cho người lớn.

Công dụng của Pradaxa 75mg

Pradaxa 75mg được chỉ định phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân người trường thành trải qua phẫu thuật chưong trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối.

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sỹ. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Để xa tầm tay trẻ em.

Thành phần của Pradaxa 75mg

Mỗi gram viên nang có chứa:

1 viên nang chứa 86,48 mg hoặc 126,83 mg dabigatran etexilat dabigatran etexilat dạng bazơ 75 mg hoặc 110 mg.

Tá dược:

Tartaric acid, acacia, hypromellose, dimethicone 350, talc, hydroxypropyl cellulose

Vỏ nang HPMC: Carragenan, potassium chloride, titanium dioxide, Sunset Yellow (El 10), Indigo Carmin (El32), hypromellose.

Mực in: Shellac, N-butyl alcohol, isopropyl alcohol, industrial methylated spirit, Iron oxide black (El72), nước tinh khict, propylene glycol.

Hướng dẫn sử dụng Pradaxa 75mg

Thuốc này cần phải sử dụng theo chỉ định của bác sĩ, không được tự ý sử dụng.

Cách sử dụng:

Dùng đường uống trực tiếp.

Nên uống PRADAXA viên nang cứng với nước, cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Không mở viên nang.

Liều dùng tham khảo:

Người trưởng thành:

Phòng ngừa TTHKTM sau phẫu thuật thay thế khớp gối: Nên bắt đầu điều trị với PRADAXA đường uống trong vòng 1 – 4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất (110 mg) sau đó tiếp tục uống 2 viên nang một lần mỗi ngày trong tồng cộng 10 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang, một lần mỗi ngày.

Phòng ngừa TTHKTM sau phau thuật thay khớp háng: Nên bắt đầu điều trị với PRADAXA đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất (110 mg) và sau đó tiếp tục với 2 viên nang một lần mỗi ngày trong tổng cộng là 28- 35 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang, một lần mỗi ngày.

Trẻ em

PRADAXA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân < 18 tuổi. Không khuyến cáo điều trị PRADAXA ở trẻ em.

Suy thận:

Nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với PRADAXA để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (ví dụ CrCL< 30 mL/phút). Chưa có dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine dưới 30 mL/phút); không khuyến cáo điều trị PRADAXA ở nhóm bệnh nhân này (xem “Chống chỉ định”).

Trong khi đang điều trị, chức năng thận nên được đánh giá trong một số trường hợp trên lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận có thể suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước, và với một số thuốc dùng đồng thời,…).

Nên giảm liều PRADAXA xuống còn 150 mg một lần mỗi ngày, dùng 2 viên nang 75 mg ở những bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 30 – 50 mL/phút).

Người cao tuổi:

Kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng thuốc cho bệnh nhân cao tuổi (>75 tuổi) vẫn còn hạn chế. Nên thận trọng khi điều trị cho đối tượng bệnh nhân này. Liều khuyến cáo là 150 mg mỗi ngày dưới dạng 2 viên nang 75 mg (xem phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và “Đặc tính dược lý học”). Trong phẫu thuật thay thế khớp gối, nên bắt đầu điều trị bàng đường uống với 1 viên nang trong vòng 1 – 4 giờ khi hoàn thành ca phẫu thuật và tiếp tục với 2 viên nang một lần mỗi ngày sau đó với tổng thời gian điều trị là 10 ngày.

Trong phẫu thuật thay thế khớp háng, nên bắt đầu điều trị bằng đường uống với 1 viên nang trong vòng 1 – 4 giờ sau khi hoàn thành ca phẫu thuật và tiếp tục với 2 viên nang một lần mỗi ngày sau đó với tổng thời gian điều trị là 28 – 35 ngày.

Các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân cao tuổi hơn cho thấy có tăng phơi nhiễm thuốc ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận do tuổi tác.

Do suy giảm chức năng thận có thể thường xuyên hơn ở những bệnh nhân người cao tuổi (> 75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng việc xác định độ thanh thải creatinine (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị với PRADAXA để tránh điều trị cho những bệnh nhân suy thận nặng (ví dụ CrCL<30 mL/phút). Chức năng thận cũng nên được đánh giá ở những bệnh nhân điều trị với PRADAXA trong một số tình huống lâm sàng khi có nghi ngờ chức năng thận suy giảm hoặc xấu đi (ví dụ giảm thể tích tuần hoàn, mất nước và với một số thuốc dùng đồng thời,…).

Cân nặng:

Không cần thiết phải chỉnh liều.

Sử dụng đồng thời PRADAXA với các chất ức chế mạnh P-glycoprotein, ví dụ amiodarone, quinidine hoặc verapamil:

Nên giảm liều PRADAXA còn 150 mg dùng một lần mỗi ngày với 2 viên nang 75 mg ở những bệnh nhân dùng đồng thời PRADAXA và amiodarone, quinidine hoặc verapamil (xem “Tương tác thuốc”).

Nên tránh việc bẳt đầu điều trị với verapamil ở những bệnh nhân sau đại phẫu chỉnh hình mà đang sử dụng PRADAXA. Cũng nên tránh việc bắt đầu điều trị đồng thời PRADAXA với verapamil.

Chuyển từ việc điều trị PRADAXA sang thuốc chống đông dạng tiêm:

Chờ 24 giờ sau liều cuối cùng trước khi chuyển từ việc điều trị với PRADAXA sang một thuốc chống đông dạng tiêm.

Chuyển từ việc điều trị thuốc chống đông dạng tiêm sang PRADAXA:

Nên dùng PRADAXA 0-2 giờ trước khi đen lúc dùng liều tiếp theo của trị liệu cách quãng, hoặc tại thời điểm ngừng dùng thuốc trong trường hợp trị liệu liên tục (ví dụ Heparin đường tĩnh mạch).

• Khi bạn một lần quên không dùng thuốc, chỉ cần tiếp tục với các liều dùng hàng ngày còn lại tại cùng thời điểm của ngày tiếp theo và tiếp tục dùng thuốc theo liệu pháp đã được khuyến cáo.
• Không được dùng liều gấp đôi để bù vào các liều riêng lẻ bị quên.

Chống chỉ định sử dụng Pradaxa 75mg

Quá mẫn với dabigatran hoặc dabigatran etexilat hoặc một trong các tá dược của thuốc.

Suy thận nặng (CrCL <30 mL/phút).

Các biều hiện chảy máu, bệnh nhân có cơ địa chảy máu hoặc bệnh nhân giảm đông máu do dùng thuốc hay tự phát.

Các tổn thương ở cơ quan có nguy cơ chảy máu cao trên lâm sàng bao gồm đột quy xuât huyết trong vòng 6 tháng

Điều trị đồng thời với ketokonazole toàn thân (xem tương tác thuốc).

Bệnh nhân đặt van tim nhân tạo cơ học.

Cảnh báo và thận trọng sử dụng Thuốc Pradaxa 75mg

Trong quá trình sử dụng Pradaxa 75mg, quý vị cần thận trọng với những trường hợp sau:

Nguy cơ xuất huyết:

Giống như các thuốc chống đông khác, nên sử dụng PRADAXA thận trọng trong các trường hợp có tăng nguy cơ gây chảy máu. Chảy máu có thể xuất hiện tại bất cứ vị trí nào điều trị với PRADAXA. Nên tìm kiếm nơi chảy máu nếu hemoglobin và/hoặc hematocrit hoặc huyết áp giảm mà không giải thích được nguyên nhân.

Điều trị với PRADAXA không yêu cầu theo dõi chống đông máu. Xét nghiệm INR không tin cậy ở những bệnh nhân đang điều trị với PRADAXA và đã có báo cáo về tăng INR dương tính giả. Do vậy, không nên tiến hành xét nghiệm INR.

Xét nghiệm đánh giá hoạt tính chống đông máu như thời gian trombin (TT), thời gian đông máu ecarin (ECT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) có thể được dùng để phát hiện hoạt tính quá mức của dabigatran.

Tình trạng chổng đông liên quan dabigatran có thể được đánh giá bởi ECT hoặc TT. Nếu không có ECT hoặc TT, xét nghiệm aPTT giúp đánh giá tương đối mức độ chống đông máu cùa PRADAXA.

Các nghiên cứu dược động học cho thấy có tăng nồng độ thuốc ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận do tuổi tác. Chống chỉ định dùng PRADAXA trong những trường hợp suy thận nặng (CrCL <30 mL/phút).

Nên ngừng sử dụng PRADAXA ở những bệnh nhân bị suy thận cấp.

Các yếu tố như suy giảm chức năng thận (CrCL 30-50 mL/phút), > 75 tuổi, hoặc đang điều trị chất ức chế mạnh P-gp có liên quan đen tăng nồng dộ dabigatran huyết tương. Sự xuất hiện cùa một hoặc nhiều trong các yếu tố này có thê làm tăng nguy cơ chảy máu (xem liêu lượng và cách dùng).

Việc sử dụng đồng thời của PRADAXA với các trị liệu sau đây chưa được nghiên cứu và có thể gây tăng nguy cơ chày máu: heparin (ngoại trừ khi dùng với liều cần thiết để duy trì thông thương cùa catheter tĩnh mạch trung tầm hoặc động mạch) và các dẫn xuất heparin, heparin phân tử lượng thấp (LMWH), fondaparinux, desirudin, các thuốc làm tan huyết khối, các chất đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone, rivaroxaban, prasugrel, các thuốc đồi kháng vitamin K, các thuốc ức chế p-gp, itraconazole, tacrolismus, cyclosporine, ritonavir, tipranavir, nelfmavir và saquinavir.

Sử dụng đồng thời với dronedarone làm tăng hấp thu dabigatran và không được khuyến cáo (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Việc sử dụng đồng thời với ticagrelor làm tăng nông độ dabigatran và có thể có tương tác dược lực học, dần đến tăng nguy cơ chảy máu.

Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với các chất ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin (SSRI) hoặc các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNR I).

Trong những trường hợp có tăng nguy cơ chảy máu (ví dụ mới được sinh thiết hoặc bị chấn thương nặng, viêm nội tâm mạc do vi khuẩn), nhìn chung cần được theo dõi chặt chẽ (để phát hiện các dấu hiệu chảy máu hoặc thiếu máu).

Sử dụng các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) để giảm đau trong thời gian ngắn trước hoặc sau phẫu thuật không làm tăng nguy cơ chảy máu khi điều trị kết hợp với PRADAXA. Bằng chứng về việc sử dụng NSAID thông thường có thời gian bán thải dưới 12 giờ điều trị với PRADAXA còn chưa đầy đủ và không thấy tăng nguy cơ chảy máu.

Việc sử dụng đồng thời PRADAXA với thuốc gây cảm ứng mạnh p-gp như rifampicin làm giảm nồng độ dabigatran trong huyết tương. Các thuốc gây cảm ứng P-gp khác như St. John’s Wort hoặc carbamazepine cũng có thể làm giảm nồng độ dabigatran trong huyết tương, và nên thận trọng khi sử dụng phối hợp (xem “Tương tác thuốc” và “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Phẫu thuật và Thù thuật can thiệp:

Các bệnh nhân đang điều trị với PRADAXA mà trải qua phẫu thuật hoặc các thủ thuật xâm lân có nguy cơ chảy máu tăng lên. Do vậy, có the cần tạm ngừng PRADAXA đê tiên hành những can thiệp phẫu thuật (xem “Dược động học”).

Giai đoạn trưởc khi phẫu thuật:

Do nguy cơ tăng chảy máu, nôn tạm ngưng PRADAXA trước khi tiên hành các thủ thuật xâm lân hoặc tiến hành phẫu thuật. Nếu có thể, nên ngừng sử dụng PRADAXA ít nhất 24 giờ trước thủ thuật xâm lấn phẫu thuật hoặc phẫu thuật, ở những bệnh nhân có nhiều nguy cơ xuất huyết hơn hoặc trong đại phẫu khi cần đến quá trình đông máu tốt, nên ngừng sử dụng PRADAXA 2-4 ngày trước khi phẫu thuật. Thanh thải của dabigatran ở những bệnh nhân suy thận có thể dài hơn. Điều này cần được xem xét trước bất kỳ thù thuật nào (xem Bảng 1 và “Dược động học”).

Bảng 1 tóm tắt các quy tắc ngưng thuốc trước khi tiến hành thù thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật

Chức năng thận (CrCL mL/phút)	Thời gian thải trừ dự kiến (giờ)	Ngừng dabigatran trước phẫu thuật chương trình
		Nguy cơ cháy máu cao hoặc đại phẫu	Nguy cơ thông thường
>80	~ 13*	2 ngày trước	24 giờ trước
>50-<80	~ 15*	2 – 3 ngày trước	1 – 2 ngày trước
>30-<50	~ 18*	4 ngày trước	2 – 3 ngày trước (> 48 giờ)
* để biết thèm c	li tiêt xem bàng 5 “Dược động học”

Chống chỉ định sử dụng PRADAXA ờ những bệnh nhân suy thận nặng (CrCL < 30 mL/phút) nhưng nếu trường hợp này có xảy ra thì nên ngừng sử dụng PRADAXA ít nhất 5 ngày trước khi đại phẫu.

Nên tạm thời ngừng sử dụng PRADAXA nếu cần có những can thiệp tức thời. Nếu có thể, nên trì hoãn thủ thuật can thiệp/phẫu thuật cho tới ít nhất 12 giờ kể từ liều dùng cuối cùng. Neu không thể trì hoãn phẫu thuật thì có thể tăng nguy cơ chảy máu. Nguy cơ chảy máu này nên được cân nhắc cùng với tính khẩn cấp của việc can thiệp.

Gây tê tủy Sống/Gây tê ngoài màng cứng/Chọc dò tủy sống:

Các thủ thuật như gây tê tủy sống có thể cần chức năng cầm máu hoàn chỉnh.

Nguy cơ bị khối máu tụ ngoài màng cứng hoặc tùy sống cỏ thể tăng lên trong những trường hợp chạm thương hoặc chọc dò lặp đi, lặp lại và do đặt catheter ngoài màng cứng kéo dài. Sau khi rút catheter, cần chờ ít nhất 1 giờ trước khi bắt đầu dùng liều PRADAXA đầu tiên, cần thường xuyên theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh cùa hiện tượng khối máu tụ ngoài màng cứng hoặc tủy sống ở những bệnh nhân này.

Giai đoạn sau thủ thuật

Tiếp tục điều trị lại sau khi đạt được cầm máu hoàn toàn.

Bệnh nhân thay van tìm sinh học

Chưa có đánh giá việc sử dụng dabigatran etexilat cho bệnh nhân đặt van tim sinh học, do đó không khuyến cáo sử dụng dabigatran ctexilat trên đối tượng bệnh nhân này.

Tá dược:

Thuốc chứa tá dược sunset vàng (F.110), có thể gây các phản ứng dị ứng.

Sử dụng thuốc Pradaxa 75mg cho phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai:

Hiện không có dữ liệu lâm sàng nào về việc sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai. Nguy cơ đối với thai nhi chưa được biết.

Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sàn cần tránh có thai điều trị với PRADAXA và không nên điều trị với PRADAXA ở phụ nữ đang mang thai trừ khi lợi ích mong đợi nhiều hơn so với nguy cơ.

Phụ nữ cho con bú:

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng. Nên thận trọng bằng cách ngừng cho con bú.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu lâm sàng. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên khả năng sinh sản không cho thấy bất kỳ tác dụng ngoại ý trên khả năng sinh sản hoặc phát triển của động vật sau khi sinh.

Ảnh hưởng của Thuốc Pradaxa 75mg lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành.

Tương tác, tương kỵ của thuốc Pradaxa 75mg

Tương tác giữa thuốc Pradaxa 75mg với các thuốc khác

Sử dụng đồng thời PRADAXA vởi các thuốc tác động lên sự cầm máu hoặc đông máu bao gồm các chất đối kháng Vitamin K có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu. (xem “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Dabigatran etexilat và dabigatran không bị chuyển hóa bởi hộ thống cytochrome P450 và không có tác động trên hệ enzyme cytochrome P45U của người in vitro. Do đó các tương tác thuốc – thuốc liên quan khó có khả năng xảy ra với dabigatran etexilat hoặc dabigatran (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Tương tác p~gp:

Các thuốc ức chế P-slycoprotein:

Dabigatran etexilat là một cơ chất cho chất vận chuyên xuất bào P-gp. Sử dụng đồng thời các chất ức chê P-gp (như amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole toàn thân, dronedarone, ticagrelor và clarithromycinc) có thể làm tăng nồng độ dabigatran trong huyết tương.

Chống chỉ định sử dụng đồng thời với ketoconazole toàn thân.

Về việc sử dụng đồng thời với các chất ức chế P-gp và liều lượng của PRADAXA trong chi định “phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ờ những bệnh nhân vừa trải qua đại phẫu chỉnh hình” xin xem “Liều lượng và cách dùng” và “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”.

Amiodarone: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 1,6 lần (+60%) khi có sự xuất hiện cùa amiodarone (xem Nhóm bệnh nhân đặc biệt).

Verapamil: Khi dùng PRADAXA (150 mg) cùng với verapamil đường uống, Cmax và AUC của dabigatran được tăng lên nhưng mức độ thay đổi này là khác nhau, phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc và dạng chế phẩm của verapamil (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Quinidine: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 1,5 lần (+53%) khi có sự xuất hiện cùa quinidine (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Clarithromycin: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 19% khi có sự xuất hiện của clarithromycin mà không có bất cứ lo ngại về tính an toàn trên lâm sàng (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Ketoconazole: Nồng độ dabigatran tăng lên khoảng 2,5 lần (+150%) sau khi dùng đơn liều và đa liều của ketoconazole toàn thân (xem “Chống chỉ định” và “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Dronedarone: Nồng độ dabigatran tăng lên 2,1 lần (+114%) hoặc 2,4 lần (+136%) tương ứng sau khi dùng đơn liều hoặc đa liều dronedarone (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Ticagreỉor: Nồng độ dabigatran tăng 1,46 lần (tăng 46%) ở người tình nguyện khỏe mạnh khi có sự xuất hiện của ticagrelor ở trạng thái ổn định hoặc tăng 1,73 lần (tăng 73%) khi dùng đồng thời liều tấn công ticagrelor và đơn liều 75 mg dabigatran etexilat.

Các thuốc là cơ chất của P- glycoprotein:

Digoxin: Trong một nghiên cứu được tiến hành trên 24 người khỏe mạnh, khi sử dụng PRADAXA cùng với digoxin, đã quan sát thấy không có sự thay đổi digoxin và không có những thay đổi liên quan đến lâm sàng về nồng độ dabigatran (xem“Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Thuốc gây cảm ứng P-glycoprolein:

Sau 7 ngày điều trị với 600 mg rifampicin ngày 1 lần cà AUC_0-∞và C_max của dabigatran lần lượt giảm 67% và 66% so với điều trị tham chiếu.

Sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng P-gp (ví dụ rifampicin) làm giảm nồng độ dabigatran và nên tránh (xem “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng” và “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Tương kỵ của thuốc

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với thuốc khác.

Tác dụng phụ của thuốc Pradaxa 75mg

Trong quá trình sử dụng Pradaxa 75mg thì có thể sẽ gặp 1 số phản ứng phụ không mong muốn như sau:

Tính an toàn của PRADAXA nhìn chung đã được đánh giá trên 28837 bệnh nhân được điều trị trong 7 nghiên cứu lâm sàng ; trong đó có 18 726 bệnh nhân được điều trị với PRADAXA.

Các nghiên cứu ban đầu trong phòng ngừa TTHKTM sau đại phẫu chỉnh hình với tổng số 10.795 bệnh nhân được điều trị trong 6 nghiên cứu có nhóm chứng được sử dụng ít nhất một liều dabigatran etexilat (150 mg một ngày, 220 mg một ngày, enoxaparin). 6 684 trong sổ 10 795 bệnh nhân được điều trị với liều 150 hoặc 220 mg dabigatran etexilat một lần mỗi ngày.

Tổng cộng có khoảng 9% bệnh nhân được điều trị phẫu thuật chương trình thay khớp gối hoặc khớp háng (điều trị ngắn hạn có thể đến 42 ngày) bị các phản ứng ngoại ý.

Chảy máu

Chảy máu là tác dụng phụ liên quan nhiều nhất tới PRADAXA; xác định bởi dấu hiệu chảy máu bất kỳ loại hoặc mức độ nghiêm trọng nào và xuất hiện trong khoảng 14% bệnh nhân điều trị ngắn hạn trong phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng.

Mặc dù tần suất hiếm gặp trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu nặng hoặc nghiêm trọng có thể xảy ra, và bất kể vị trí, có thể dẫn tới hậu quà tàn tật, đe dọa tính mạng hoặc thậm chí gây tử vong.

Tỷ lệ chảy máu nói chung là tương tự giữa các nhóm điều trị và không có sự khác biệt đáng kể.

Tác dụng phụ:

Các phản ứng ngoại ý được phân loại theo hệ cơ quan và thuật ngữ MedDRA được báo cáo từ bất kỳ nhóm điều trị nào trong dân số của tất cả các nghiên cứu có đổi chứng được liệt kê dưới đây. Bàng 2 và 3 liệt kê các tác dụng phụ được xác định.

Các tác dụng phụ nhìn chung liên quan đến cơ chế dược lý học của dabigatran etexilat và là các biến cố liên quan đến chảy máu có thể xảy ra ở các cơ quan và vị trí giải phẫu khác nhau.

Tỷ lệ các tác dụng phụ quan sát được của dabigatran etexilat ở những bệnh nhân điều trị trong phòng ngừa TTHK.TM sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc háng nằm trong phạm vi của enoxaparin.

Bảng 2: Các tác dụng phụ được xác định từ các nghiên cứu phòng ngừa tiên phát tai biến TTHKTM sau đại phẫu chinh hình và phòng ngừa đột quỵ do thuyên tắc mạch và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ:

Rối loan hê máu và bach huyết

Thiếu máu, giảm tiểu cầu

Rối loạn hệ miễn dich

Quá mẫn với thuốc bao gồm mày đay, phát ban và ngứa, co thắt phế quản, phù mạch, phản ứng quá mẫn

Rối loạn hệ thần kinh

Xuất huyết nội sọ

Rối loạn mạch

Máu tụ , chày máu

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Chảy máu mũi, ho ra máu

Rối loạn dạ dày ruôt

Xuất huyết tiêu hóa , đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, buồn nôn, loét dạ dày, viêm thực quản dạ dày, trào ngược thực quản dạ dày, nôn, khó nuốt

Rối loạn gan mật

Bất thường chức năng gan

Rối loạn da và mô dưới da

Xuất huyết da

Rối loạn xương, cơ xương khớp và mô liên kêt

Tụ máu khớp

Rối loạn thận và tiết niệu

Xuất huyết niệu sinh dục

Rối loạn toàn thân và tai vị trí sử dụng

Xuất huyết nơi tiêm, xuất huyết tại vị trí đặt catheter

Tổn thương, ngộ độc hoặc những biến chứng sau thủ thuật

Chảy máu do chấn thương, chảy mảu tại vết rạch

Bảng 3: Các tác dụng phụ cụ thể được xác định theo mỗi chỉ định

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở những bệnh nhãn sau đại phẫu chỉnh hình:

Rối loạn mạch máu

Chảy máu tại vết thương

Rối loạn toàn thân và tại vị trí sử dụng

Tiết dịch có máu

Tổn thương, ngộ độc hoăc những biến chứng sau thủ thuật

Khối máu tụ sau thù thuật, chảy máu sau thủ thuật, thiếu máu hậu phẫu, tiết dịch sau thù thuật, vết thương tiết dịch

Các thủ thuật nội khoa và ngoại khoa

Dần lưu vết thương, dần lưu hậu phẫu

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Quá liều và cách xử trí

Quá liều khi dùng PRADAXA có thể dẫn đến các biến chứng chày máu do đặc tính dược lực học của thuốc. Không cỏ sẵn thuốc giải độc đặc hiệu đối kháng với hoạt tính dược lực học của PRADAXA. Dùng liều cao hơn các liều được khuyến cáo làm tăng nguy cơ chảy máu. Có thể phài ngừng sử dụng PRADAXA khi có tác dụng chống đông máu quá mức. Khi có các biến chứng chảy máu, phải ngừng điều trị và xác định vị trí chảy máu. Do dabigatran được thải trừ chủ yếu qua thận, cần duy trì lượng nước tiểu thích hợp.

Nên tiến hành các biện pháp điều trị chuẩn thích hợp, như phẫu thuật cầm máu và bồi hoàn lượng máu mất. Ngoài ra, có thể cân nhắc việc sử dụng máu tươi toàn phần hoặc huyết tương tươi đông lạnh. Do liên kết với protein thấp, dabigatran có thể được thẩm phân, tuy nhiên các kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng biện pháp lọc máu trong trường hợp này còn hạn chế (xem “Nhóm bệnh nhân đặc biệt”).

Phức hợp prothrombin đậm đặc hoạt hóa (ví dụ FEIBA) hoặc yếu tố Vila tái tổ hợp hoặc các chế phẩm đậm đặc chứa các yếu tố đông máu II, IX, X nên được xem xét sử dụng. Có một vài bằng chứng thực nghiệm để hỗ trợ cho vai trò của các yếu tố này trong việc đảo ngược hiệu quả chống đông của dabigatran nhưng sự hữu ích của chúng trên lâm sàng chưa được chứng minh một cách có hệ thống. Nên thận trọng đối với việc truyền tiểu cầu đậm đặc trong trường hợp có thiếu tiểu cầu hoặc đã sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu cỏ hoạt tính kéo dài. Tất cả điều trị triệu chứng được đưa ra theo quyết định của bác sỹ.

Khi nào cần tham vấn bác sỹ

Cần tham vấn ý kiến bác sỹ khi:

• Có bất kỳ phản ứng không mong muốn nào xảy ra.
• Trẻ em dùng thuốc theo sự chỉ dẫn của bác sỹ.
• Nếu bạn có thai hoặc đang cho con bú, tham vấn bác sỹ trước khi dùng thuốc.

Đặc tính dược lực học

Nhóm điều trị: thuốc ức chế thrombin trực tiếp dùng đường uống

Mã ATC: BO 1AE07 – dabigatran etexilat

Thông tin chung

Dabigatran etexilat ]à một tiền chất có phân tử lượng nhó và không có tác dụng dược lý. Sau khi uống, dabigatran etcxilat được hấp thu nhanh chóng và chuyển hóa thành dabigatran nhờ sự thủy phân được xúc tác bởi esterase trong huyết tương và gan. Dabigatran là một chất ức chế thrombin trực tiếp, có hồi phục, mạnh và có tính cạnh tranh và là chất có hoạt tính chính trong huyết tương. Do thrombin (serine protease) giúp chuyển đổi fibrinogen thành fibrin đông máu, dùng thuốc ức chế thrombin sẽ ngăn chặn sự hình thành cục máu đông. Dabigatran cũng ức chế thrombin tự do, thrombin liên kết với fibrin và sự kết tập tiểu cầu do thrombin.

Các nghiên cứu in-vivo và ex-vivo trên động vật cho thấy hiệu quả chống huyết khối và hoạt tính chống đông của dabigatran sau khi dùng theo đường tĩnh mạch và dabigatran etexilat sau khi uống ở các mô hình huyết khối trên động vật khác nhau.

Có một mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ dabigatran trong huyết tương và mức độ hiệu quả chống dông.

Dabigatran kéo dài thời gian aPTT (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa), ECT vàTT.

Các nghiên cửu lâm sàng ban đầu về phòng ngừa thuyên tắc tĩnh mạch do huyết khối sau đại phẫu thay các khớp lớn:

Trong 2 nghiên cứu dò liều, mù đôi, nhóm song song, ngẫu nhiên quy mô lớn, những bệnh nhân được đại phẫu chinh hình theo chương trình (một nghiên cứu cho bệnh nhân có phẫu thuật thay khớp gối và một nghiên cứu cho bệnh nhân có phẫu thuật thay khớp háng) dùng dabigatran etexilat 75 mg hoặc 110 mg trong vòng 1 – 4 giờ phẫu thuật, sau dó dùng 1 50 mg hoậc 220 mg một lần mỗi ngày, khi quá trình cầm máu đã được bảo đảm, hoặc enoxaparin 40 mg vào ngày trước khi phẫu thuật và một lần mỗi ngày sau đó.

Trong nghiên cứu RE-MODEL (thay khớp gối) bệnh nhân được điều trị 6 – 10 ngày và trong nghiên cứu RE-NOVATE (thay khớp háng) trong 28 – 35 ngày. Tổng số 2076 bệnh nhân (khớp gối) và 3494 bệnh nhân (khớp háng) đã được điều trị.

Các kết quả của nghiên cứu thay khớp gối (RE-MODEL) theo tiêu chí chính là toàn bộ biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm biến cố không triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân đã cho thấy tác dụng chống huyết khối của dabigatran etexilat ở cả hai mức liều là không thua kém về mặt thống kê so với enoxaparin.

Tương tự như vậy, toàn bộ biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kể cả biến cố không triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân là tiêu chí chính của nghiên cứu thay khớp háng (RE­NOVATE). Một lần nữa, dabigatran etexilat ở cả 2 mức liều hàng ngày về mặt thống kê đều không thua kém so với tác dụng của enoxaparin 40 mg mỗi ngày.

Ngoài ra, trong một nghiên cứu thứ 3 (RE-MOB1LI2E) với thiết kế mù đôi, ngẫu nhiên, nhóm song song, các bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay khớp gối dùng dabigatran etcxilat 75 mg hoặc 110 mg trong vòng 6-12 giờ sau khi phẫu thuật và sau đó dùng 1 50 mg và 220 mg một lần mỗi ngày. Thời gian điều trị là 12 – 15 ngày, Tong cộng có 2615 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và 2596 bệnh nhân được điều trị. Liều thuốc so sánh của enoxaparin là 30 mg hai lần mồi ngày theo hướng dẫn sử dụng của Mỹ. Tính không thua kém không được chứng minh qua nghiên cứu RE- MOB1L1ZE. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiện tượng chày máu so với thuốc đối chứng.

Bên cạnh đó, một nghiên cứu pha II, ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, có đối chứng với giả dược tiến hành trên bệnh nhân người Nhật Bản dùng dabigatran etexilat 110 mg, 150 mg, và

220 mg ở ngày kế tiếp sau khi phẫu thuật thay khớp gối theo chương trình. Nghiên cứu trên người Nhật Bản cho thấy mối liên hệ rõ ràng giữa đáp ứng với liều lượng lên hiệu quà cùa dabigatran etexilat và dặc điềm chày máu tương tự giả dược.

Trong nghiên cứu RE-MODEL và RE-NOVATE, việc chia nhóm ngẫu nhiên được thực hiện trước khi phẫu thuật và trong nghiên cứu RE-MOBILIZE và nghiên cứu có so sánh giả dược trên người Nhật Bản thì việc chia nhóm ngẫu nhiên được thực hiện sau khi phẫu thuật. Đây là điểm lưu ý dặc biệt trong khi đánh giá tính an toàn ở những nghiên cứu này. Vì lý do này các nghiên cứu được gộp lại thành nghiên cứu ngẫu nhiên trước và sau khi phẫu thuật trong Bảng 4.

Dữ liệu về tiêu chí TTHKTM nặng và tử vong liên quan đến TTHKTM và chảy máu nặng đã dược xác định chắc chắn được trình bày trong Bảng 4 dưới đây. TTHKTM được định nghĩa là tỷ lệ kết hợp giữa huyết khối tĩnh mạch sâu và Thuyên tắc phổi.

Bảng 4: Phân tích TTIIKTM nặng và tử vong liên quan đến TTHKTM điều trị trong các nghiên cứu phẫu thuật chỉnh hình RE-MODEL và RE-NOVATE

Thử nghiệm	Dabigatran etexilat 220 mg	Dabigatran etexilat 1 50 mg	Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (khớp háng) 1
N	909	888	917
Tỳ lệ (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Tỳ so nguy cơ so với enoxaparin (KTC 95%)	0,78 (0,48; 1,27)	1,09 (0,70; 1,70)
RE-MODEL (khớp gối) 1
N	506	527	511
Tỷ lệ (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Tỷ sổ nguy cơ so với enoxaparin (KTC 95%)	0,73 (0,36; 1,47)	1,08 (0,58; 2,01)
RE-MOBILIZE (khớp gối)2			Enoxaparin 60 mg
N	618	656	668
Tỷ lệ (%)	21 (3,4)	20 (3,0)	15 (2,2)
Tỷ số nguy cơ so với enoxaparin (KTC 95%)	1,51 (0,79; 2,91)	1,36 (0,70; 2,63)
Nghiên cứu (khớp gôi) trên bệnh nhân Nhật bản2
			Giả dược
N	102	113	104
Tỳ lệ (%)	0	2(1,8)	6 (5,8)
Sự khác biệt nguy cơ so với giả dược (%) (KTC 95 %)	-5,8 (-10,3;-1,3)	-4,0 (-9,1; 1,1)
1 các nghiên cứu ngẫu nhiên trước phẫu thuật 2 các nghiên cứu ngẫu nhiên sau phầu thuật

Nghiên cứu lâm sàng trong phòng ngừa thuyên tắc tĩnh mạch ở bênh nhân thay van tim:

Một nghiên cứu giai đoạn II đảnh giá dabigatran etexilat và warfarin trong tồng số 252 bệnh nhân mới trải qua phẫu thuật thay van tim (ví dụ vẫn đang trong thời gian nằm viện) và những bệnh nhân đã thay van tim ngoài ba tháng. Đã quan sát thấy mất cân bằng trong các biến cố chảy máu do thuyên tắc tĩnh mạch và tồng số các biến cố chày máu (chù yếu là nhẹ). Ở những bệnh nhân hậu phẫu giai đoạn sớm, chảy máu nghiêm trọng chủ yểu biểu hiện như xuất huyết tràn dịch màng tim, đặc biệt ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị dabigatran etexilat sớm (ví dụ vào ngày thứ 3) sau phẫu thuật thay van tim.

Đặc tính dược động học

Sau khi dùng dabigatran etexilat đường uống ở những người tình nguyện khoẻ mạnh, đặc tính dược động học cùa dabigatran trong huyết tương được đặc trưng bởi sự tăng nhanh nông độ trong huyết tương, với nồng độ đỉnh (C_max) đạt được trong khoảng 0,5 – 2,0 giờ sau khi uống. C_max, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) tỷ lệ với liều dùng. Sau C-_max, nồng độ trong huyết tương cùa dabigatran giảm theo hàm mũ kép với thời gian bán thải trung bình của pha cuối khoảng 11 giờ ở người cao tuổi khoè mạnh. Sau khi dùng đa liều, thời gian bán thải cuối cùng được ghi nhận vào khoảng 12-14 giờ. Thời gian bán thải không phụ thuộc vào liều. Tuy nhiên, thời gian bản thải bị kéo dài nếu chức năng thận suy giảm như trình bày ở Bảng 5 dưới đây.

Bàng 5: Thời gian bán thải cùa dabigatran ở người tình nguyên khỏe mạnh và ở người có chức năng thận suy giảm

Độ lọc cầu thận (CrCl)	Trung bình nhân (% biến thiên trung bình nhân [gCV%|; giới hạn) thời gian bán thải
(mL/phút]	[giờ]
> 80	13,4 (25,7%; 11,0 -21,6)
>50 – ≤ 80	15,3 (42,7%; 1 1,7 -34,1)
>30 – ≤ 50	18,4 (18,5%; 13,3 -23,0)
≤ 30	27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Sinh khả dụng tuyệt đổi cùa dabigatran sau khi uống dabigatran etexilat với vỏ nang HPMC xấp xì 6,5 %.

Thức ăn không ảnh hường đến sinh khả dụng cùa dabigatran etexilat nhưng gây trì hoãn thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ.

Sinh khả dụng đường uống có thể tăng lên khoảng 1,8 lần (+75%) so với công thức viên nang tham chiếu khi các hạt nhỏ được dùng không có vỏ nang HPMC. Do đó, trên lâm sàng cần luôn luôn bảo vệ tính nguyên vẹn của vỏ nang HPMC để tránh vô ý làm tăng sinh khá dụng của dabigatran etexilate. Vì thế, nên khuyên bệnh nhân không mở viên nang và tránh uống các hạt thuốc không được bao bọc (ví dụ rắc thuốc vào thức ăn hoặc cho vào đồ uống), (xem “Liều lượng và cách dùng”)

Một nghiên cứu đánh giá sự hấp thu của dabigatran etexilat sau phẫu thuật 1-3 giờ cho thấy quá trình hấp thu bị chậm hơn so với người tình nguyện khỏe mạnh, thể hiện băng đường cong nồng độ – thời gian bằng phẳng, không có nồng độ đỉnh tăng cao. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống thuốc 6 giờ, hay khoảng 7-9 giờ sau phẫu thuật (nghiên cứu BISTRO lb). Tuy nhiên cũng cần lưu ý là do ảnh hưởng của những yếu tố khác như gây mê, liệt dạ dày ruột và tác động phẫu thuật, sẽ có một tỉ lệ bệnh nhân chậm hấp thu thuốc bất kể dạng bào chế đường uống. Mặc dù nghiên cứu này không dự đoán được liệu sự giảm hấp thu có tiếp tục xảy ra với các liều tiếp theo không, một nghiên cứu khác đã cho thấy sự chậm và khó hấp thu thuốc thường chỉ xảy ra trong ngày tiến hành phẫu thuật. Trong các ngày tiếp theo, dabigatran được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 2 giờ sau khi uống.

Chuyển hoá và thài trừ dabigatran được nghiên cứu sau khi dùng một liều đơn tiêm tĩnh mạch đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ ở những đối tượng nam giới khỏe mạnh. Sau một liều tiêm tĩnh mạch, dẫn chất dabigatran có hoạt tính phóng xạ được thải trừ chủ yếu qua thận (85%). Khoảng 6% liều dùng được thải trừ qua phân. Khoảng 88 – 94% liều dùng đánh dấu đồng vị phóng xạ được thu thập sau 168 giờ kê từ khi dùng thuốc.

Sau khi uống, dabigatran etcxilat nhanh chóng chuyển thành dabigatran, dạng có hoạt tính trong huyết tương. Quá trình chuyển tiền chất dabigatran etexilat thành hoạt chất chính dabigatran nhờ enzym xúc tác thuỷ phân esterase là phản ứng chuyển hoá chủ yếu. Dabigatran là một chất dễ kết hợp tạo thành các acyl glucuronides có hoạt tính dược lý. Có 4 chất đồng phân vị trí, 1-0, 2-0, 3- o, 4-0-acyl glucuronide, mỗi chất chiếm khoảng dưới 10% tổng lượng dabigatran trong huyết tương. Lượng rất nhỏ của các chất chuyển hoá khác chỉ được phát hiện nhờ những phương pháp phân tích có độ nhạy cao. Dabigatran được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi trong nước tiểu với tốc độ khoảng 100 mL/phút tương ứng với tốc độ lọc cầu thận. Sự gắn kết của dabigatran vào huyết tương người thì thấp (34 – 35%) và không tùy thuộc vào nồng độ. Thể tích phân bố của dabigatran khoảng 60 – 70 L vượt quá thể tích nước của toàn bộ cơ thể cho thấy thuốc phân bố vào mô ở mức trung bình.

Nhóm bệnh nhãn đặc biệt

Suy thận

Trong một nghiên cứu pha I, phân bố thuốc (AUC) dabigatran ở những người tình nguyện suy thận trung bình (CrCL 30 – 50 mL/phút) sau khi uống dabigatran etexilat cao xấp xi 3 lần so với những người không bị suy thận.

Ở một số ít người tình nguyện suy thận nặng (CrCL 10-30 mL/phút), nồng độ dabigatran cao gấp khoáng 6 lần và thời gian bán thải kéo dài khoảng 2 lần so với quan sát ở người không bị suy thận (xem phần “Liều lượng và cách dùng” và “Chống chỉ định”).

Thải trừ dabigatran nhờ lọc máu đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) mà không bị rung nhĩ. Thẩm phân được tiến hành với tốc độ chảy của dịch lọc là 700 mL/phút, kéo dài 4 giờ, tốc độ dòng máu 200 mL/phút hoặc 350 – 390 mL/phút. Phương pháp này loại bỏ tương ứng 50% hoặc 60% nồng độ dabigatran dạng tự do hoặc toàn phần. Lượng thuốc bị loại bỏ nhờ thẩm phân thận tỷ lệ với tốc độ dòng máu. Hoạt tính chống đồng máu của dabigatran giảm khi nồng độ trong huyết tương giảm và mối liên quan PK/PD không bị ảnh hưởng bởi cách điều trị này.

Người cao tuổi:

Các nghiên cứu dược động học pha 1 chuyên biệt trên người cao tuổi cho thấy AUC tăng khoảng 1,4 đến 1,6 lần (+40 – 60%) và C_max tăng khoảng 1,25 lần (+25%) so với ở người trẻ tuổi.

Giá trị AUC_T,ss và C_max,ss ở những đổi tượng cao tuổi nam giới và nữ giới (> 65 tuổi) cao xấp xỉ 1,9 lan và 1,6 lần đối với nữ giới cao tuổi so với nữ giới trẻ tuổi và cao hơn 2,2 và 2,0 lan đối với nam giới cao tuổi so với nam giới trong độ tuổi 18 – 40.

Tăng nồng độ dabigatran được quan sát có tương quan với sự giảm độ thanh thải creatinine liên quan đến tuổi tác.

Ảnh hưởng của tuổi tác đến nồng độ dabigatran đã được khẳng định trong nghiên cứu RE-LY với sự tăng khoảng 31% nồng độ đáy đối với những đối tượng > 75 tuổi vả giảm khoảng 22% nồng độ đáy đổi với những đối tượng < 65 tuổi so với những bệnh nhân trong độ tuổi 65 và 75.

Suy gan:

Trong một nghiên cứu pha 1, nồng độ dabigatran không thay đổi ở 12 bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B), so sánh với 12 người thuộc nhóm chứng.

Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B và C) hoặc mắc bệnh gan đuợc cho là có bất kỳ tác động nào tới sự sống còn hoặc tăng men gan > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.

Cân nặng:

Nồng độ đáy của dabigatran là thấp hơn khoảng 20% ờ những bệnh nhân có cân nặng > 100 kg so với bệnh nhân có khối lượng cơ thể từ 50 – 100 kg. Phần lớn bệnh nhân (80,8%) có trọng lượng > 50 kg và < 100 kg và không có khác biệt rõ ràng nào được phát hiện. Dữ liệu về những bệnh nhân < 50 kg còn hạn chế.

Giới tính:

Trong các nghiên cứu ban đầu cho phòng ngừa TTHKTM, nồng độ thuốc tăng khoảng 1,4 đến 1,5 lần (+40% tới 50%) ở bệnh nhân nữ. Phát hiện này không có ảnh hưởng lâm sàng.

Chủng tộc:

Dược động học của dabigatran được nghiên cứu trên người tình nguyện da trắng và Nhật Bản dùng liều đơn hoặc đa liều. Chùng tộc không ảnh hường tới dược động học của dabigatran tới mức có ánh hường lâm sàng.

Dữ liệu về dược động học của thuốc ở bệnh nhân da đen còn hạn chế và không có gợi ý là có khác biệt liên quan.

Tương tác dược động học:

Các nghiên cứu tương tác in vitro cho thay không có sự ức chế hoặc cảm ứng hệ cytochrome P450. Điều này đã được khẳng định bằng các nghiên cứu in vivo trên người tình nguyện khoẻ mạnh, không thấy có tương tác giữa điều trị dabigatran etexilat và các thuốc sau: atorvastatin (CYP3A4) và diclofenac (CYP2C9).

Atorvastatin: Khi dabigatran được dùng đồng thời với atorvastatin, một cơ chất cùa CYP3A4, nồng độ cùa atorvastatin, chất chuyển hóa atorvastatin và của dabigatran là không thay đổi cho thấy không có sự tương tác.

Diclofenac: Khi dabigatran etexilat được dùng đồng thời với diclofenac, một cơ chất của CYP2C9, dược động học của cả hai thuốc là không thay đổi điều này cho thấy không có tương tác giữa dabigatran etexilat và diclofenac.

Các tương tác với chất ức chế/cảm ứng P-gp

Tiền chất dabigatran etexilat, mà không phải là dabigatran, là một cơ chất của chất vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Do vậy việc dùng đong thời với các chất ức chế và cảm ứng với chất vận chuyển P-gp đã được khảo sát.

Dùng đồng thời với chất ức chế P-gp

Amiodarone: Khi dabigatran etexilat được dùng đồng thời với một liều đơn dạng uống 600 mg amiodarone, mức độ và tỷ lệ hấp thu cùa amiodarone và chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc này là DEA về cơ bản không thay đổi. AUC và C_max của dabigatran tương ứng lần lượt tăng khoảng 1,6 lần và 1,5 lần (+60% và 50%).

Dronedarone: Khi dabigatran etexilat và dronedarone được dùng cùng một thời điểm, các giá trị AUCq-ot và Cmax cùa dabigatran tương ứng tăng khoảng 2,4 lần và 2,3 lần (+136% và 125%), sau khi dùng đa liều 400 mg dronedarone hai lần mỗi ngày, và khoảng 2,1 lan và 1,9 lần (+114% và 87%), tương ứng sau khi dùng đơn liều 400 mg. Thời gian bán thải và thanh thài qua thận của dabigatran không bị ảnh hưởng bời dronedarone. Khi dùng đơn liều và đa liều dronedarone 2 giờ sau khi sử dụng dabigatran, AUCo-cotăng tương ứng gap 1,3 lần và 1,6 lần.

Verapamil: Khi dabigatran etexilat được dùng đồng thời với verapamil dạng uống, Cmax và AUC của dabigatran tãng phụ thuộc vào thời gian dùng vả công thức của chế phẩm verapamil.

Nồng độ dabigatran tăng mạnh nhất được quan sát sau khi dùng một liều của dạng thuốc phóng thích nhanh verapamil một giờ trước khi dùng dabigatran etexilat (Cmax tăng khoảng 2,8 lân (+180%) và AUC tăng khoảng 2,5 lần (+150%)). Tác động giảm dần dần khi sử dụng dạng phóng thích chậm (tăng Cmax khoảng 1,9 lần (+90%) và AUC khoảng 1,7 lần (+70%)) hoặc dùng nhiều liều verapamil (tăng c_max khoảng 1,6 lần (+60%) và AUC khoảng 1,5 lần (+50%)). Điều này có thể được giải thích do sự cảm ứng P-gp trong ruột do điểu trị verapamil kéo dài.

Không có tương tác có ý nghĩa được quan sát khi verapamil được dùng 2 giờ sau khi dùng dabigatran etexilat (tăng c_max khoảng 10% và AUC khoảng 20%). Điều này được giải thích do dabigatran được hấp thu hoàn toàn sau 2 giờ (xem Liều lượng và cách dùng).

Không có dữ liệu sẵn có cho dạng tiêm cùa verapamil; dựa vảo cơ chế tương tác, có thể không có tương tác có ý nghĩa.

Ketoconazole: Ketoconazole toàn thân gây tăng toàn bộ các giá trị AUC_0-∞ và C_max của dabigatran tương ứng khoảng 2,4 lần (+] 38% và 135%) sau khi dùng liều đơn 400 mg, và tương ứng khoảng 2,5 lần (+153% và 149%) sau khi dùng đa liều 400 mg ketoconazole ngày 1 lần. Ketoconazole không ảnh hưởng đến thời gian đạt nồng độ đỉnh, thời gian bán thải và thời gian tồn lưu trung bình trong cơ thế của thuốc.

Clarithromycin: Khi sử dụng clarithromycin 500 mg hai lần mỗi ngày cùng với dabigatran etexilat, không có tương tác dược động học có ý nghĩa trên lâm sàng được ghi nhận (tăng C_max khoảng 15% và AUC khoảng 19%).

Quinidine: Quinidine được dùng với liều 200 mg mỗi 2 giờ cho tới tổng liều 1000 mg. Dabigatran etexilat được dùng hai lần mỗi ngày trong 3 ngày liên tiếp, vào ngày thứ 3 có hoặc không có quinidine. AUC_t,ss và C_max,ss của dabigatran tăng trung bình khoảng 1,5 lần (lan lượt +53% và 56%) với việc dùng đồng thời quinidine.

Ticagrelor: khi dùng liều đơn dabigatran etexilat 75 mg một cách đồng thời với một liều tấn công ticagrelor 180 mg, AUC và C_max của dabigaưan tương ứng tăng 1,73 lần và 1,95 lần (tăng 73% và 95%). Sau khi dùng đa liều ticagrelor 90 mg hai lần một ngày, tăng AUC và Cmax của dabigatran giảm đi, tăng tương ứng còn 1,56 lần và 1,46 lần (tăng 56% và 46%)

Dùng cùng với cơ chất của P-gn

Digoxin: Khi dabigatran etexilat được dùng cùng với digoxin, một cơ chất P-gp, không có tương tác về được động học được ghi nhận. Cả dabigatran và tiền chất dabìgatran etexilat đều không ức chế P-gp trên lâm sàng.

Sử dụng cùng với chất cảm ứng P-gp

Rifampicine: Các liều thăm dò trước của chất gây cảm ứng như rifamicine ở liều 600 mg ngày 1 lần trong 7 ngày làm giảm cả nồng độ đỉnh và nồng độ toàn phần dabigatran tương ứng là 65,5% và 67%. Tác động gây cảm ứng bị giảm dần dẫn đến nồng độ dabigatran gần bằng với mức tham chiếu ở ngày thứ 7 sau khi ngừng điều trị rifampicine. Không thấy sinh khả dụng tăng thêm sau 7 ngày nữa.

Sử dụng cùng với các chất ức chế kết tập tiểu cầu

Acetylsalycylic acid (ASA): Tác động của việc dừng đồng thời dabigatran etexilat và acid acetylsalicylic (ASA) về nguy cơ xuất huyết đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân rung nhĩ trong một nghiên cứu pha II trong đó việc sử dụng ASA ngẫu nhiên được áp dụng. Căn cứ vào phân tích hôi qui logistic, việc sừ dụng ASA cùng với dabigatran etexilat 150 mg hai lần mỗi ngày có the làm tăng nguy cơ gây chảy máu từ 12% đến 18% và 24% tương ứng khi dùng liều 81 mg và 325 mg ASA.

Từ các dữ liệu thu được trong nghiên cứu pha III RE-LY, đã quan sát thấy ASA hoặc clopidogrel sử dụng cùng với dabigatran etexilat ở liều 110 hoặc 150 mg hai lần mỗi ngày có thể gây tăng nguy cơ chảy máu nặng. Tuy nhiên tỷ lệ biến cố chảy máu cao hơn khi dùng cùng với ASA hoặc clopidogrcl cũng được ghi nhận đối với warfarin.

Sử dụng NSAID để giảm đau trong thời gian ngắn trước hoặc sau phẫu thuật không làm tăng nguy cơ chảy máu khi điều trị kết hợp với dabigatran etexilat. Bằng chứng về việc sử dụng thường xuyên NSAID có thời gian bán thải dưới 12 giờ điều trị với dabigatran etexilat còn hạn chế và chưa cho thấy tăng nguy cơ chảy máu.

Clopidogrel: Trong một nghiên cứu pha I ở nam giới tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời dabigatran etexilat và clopidogrel không làm kéo dài thêm thời gian chảy máu mao mạch (capillary bleeding time) so với đơn trị liệu clopidogrel. Thêm vào đó, AUC_T,ss và C_max,ss của dabigatran và các xét nghiệm đông máu để đánh giá tác dụng của dabigatran như aPTT, ECT, hoặc TT (kháng FIIa) hay xét nghiệm đánh giá khả năng ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) cùa clopidogrcl về cơ bản là không thay đổi khi điều trị kết hợp so với các đơn trị liệu tương ứng. Với một liều clopidogrel ban đầu lên tới 300 hoặc 600 mg, AUC_T,SS và C_max,ss của dabigatran tăng khoảng 1,3 đến 1,4 lần (+30 tới 40%) (xem các mục ở trên về ASA).

Các chất chổng kết tập tiểu cầu và chống đông máu khác:

Sử dụng đông thời dabigatran etexilat và các chất chống kết tập tiểu cầu hoặc chống đông máu khác có thể lâm tăng nguy cơ chảy máu (xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng).

Sử dụng đồng thời vời các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc:

SSRIs làm tăng nguy cơ chảy máu trong tất cả các nhóm điều trị trong nghiên cứu RE-LY.

Sử dụng cùng với các chất làm tăng pH dạ dày

Pantoprazole: Khi dabigatran được sử dụng cùng với pantoprazole, đã quan sát thấy giảm diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian trong huyết tương của dabigatran khoảng 30%. Pantoprazolc và các chất ức chế bơm proton được sử dụng cùng với dabigatran etexilat trong các nghiên cứu lâm sàng và không ghi nhận ảnh hưởng lên tình trạng chảy máu hoặc hiệu quả.

Ranitidine: Sử dụng ranitidine cùng với dabigatran etexilat không gây ảnh hưởng có ý nghĩa lên mức độ hấp thu cua dabigatran.

Những thay đồi trong nồng độ dabigatran, được xác định bằng phân tích dược động học dân số, gây ra bởi thuốc ức chế bơm proton (PP1) và các thuốc kháng acid được xem là không có ý nghĩa lâm sàng do tác động ít (giảm rất ít sinh khả dụng, không đáng kể đối với thuốc kháng acid và 14,6% đối với các PPL Trong nghiên cứu pha III, RE-LY, sử dụng cùng với PPI không làm giảm nồng độ đáy và nhìn chung chi gây giảm nhẹ nồng độ sau khi dùng thuốc (-11%). Do vậy, sử dụng cùng với PPI dường như không làm tăng tỷ lệ đột quỵ hoặc SEE, đặc biệt trong so sánh với warfarin, và vì thế, giảm sinh khả dụng do sử dụng cùng với pantoprazole được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Hoạt chất dabigatran đã được làm rõ.

Các dấu hiệu lưu ý và khuyến cáo khi dùng Thuốc Pradaxa 75mg

• Không nên dùng Thuốc Pradaxa 75mg quá hạn (có ghi rõ trên nhãn) hay khi có sự nghi ngờ về chất lượng thuốc.
• Thuốc này chỉ dùng theo đơn của Bác sĩ.
• Nếu cần thêm thông tin, hãy hỏi ý kiến Bác sĩ hoặc dược sĩ.
• Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
• Để thuốc xa tầm tay trẻ em.

Mô tả Pradaxa 75mg

Thuốc Pradaxa 75mg được bào chế dưới dạng viên nang cứng được đựng trong vỉ nhôm, bao bên ngoài là hộp giấy cartone màu xanh + trắng, mặt trước có in tên thuốc, logo Boehringer Ingelheim và thông tin chi tiết về thành phần, nhà sản xuất, chỉ định, cách dùng,….

Lý do nên mua Pradaxa 75mg tại nhà thuốc

1. Cam kết sản chính hãng.
2. Ngày sản xuất mới, hàng cam kết chất lượng.
3. Hoàn tiền 100% nếu hàng kém chất lượng, hàng giả, hàng nhái.
4. Giao hàng tận nơi, nhận hàng rồi mới thanh toán (COD).
5. Được dược sỹ tư vấn miễn phí trong quá trình sử dụng để đạt hiệu quả tốt nhất.
6. Đổi trả hàng trong 10 ngày nếu giao hàng không đúng như thông tin sản phẩm.
7. Sản phẩm đều có giấy chứng nhận, hóa đơn đỏ.

Hướng dẫn bảo quản

Nên bảo quản ở những nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ từ dưới 30 độ C và để xa tầm tay của trẻ em.

Thời hạn sử dụng Thuốc Pradaxa 75mg

36 tháng kể từ ngày sản xuất. Ngày sản xuất và hạn sử dụng được in trên bao bì sản phẩm.

Để đảm bảo sức khỏe thì không nên sử dụng sản phẩm đã quá hạn.

Nếu phát hiện dung dịch thuốc biến màu hoặc vẩn đục thì không được sử dụng.

Quy cách đóng gói sản phẩm

Hộp chứa 1 vỉ nhôm x 10 viên; Hộp 3 vỉ nhôm x 10 viên; Hộp 6 vỉ nhôm x 10 viên; hộp 1 chai nhựa chứa 60 viên, kèm toa hướng dẫn sử dụng.

Dạng bào chế: viên nang cứng.

Thuốc Pradaxa 75mg mua ở đâu

Thuốc Pradaxa 75mg có thể được bán tại các nhà thuốc, bệnh viện trên toàn quốc, hoặc quý vị có thể đặt hàng ngay trên các trang web. Hiện sản phẩm cũng đang được bán chính hãng tại hệ thống Nhà Thuốc Thân Thiện.

Đơn vị chia sẻ thông tin

• Nhà thuốc THÂN THIỆN
• Hotline: 0916893886
• Website: nhathuocthanthien.com.vn
• Địa chỉ: Số 83 phố Quan Hoa, phường Nghĩa Đô, Tp. Hà Nội.

Thuốc Pradaxa 75mg giá bao nhiêu

Thuốc Pradaxa 75mg có giá bán trên thị trường hiện nay là: 0.000đ/ viên. Mức giá trên có thể bao gồm cả cước phí vận chuyển tới tận tay người tiêu dùng.

Tùy theo từng đơn vị phân phối mà giá bán có thể sẽ bị chênh lệnh nhau, tuy nhiên mức chênh lệch cũng không đáng kể.

Giấy phép từ Bộ Y Tế

Số đăng ký lưu hành: VN-17271-13

Đơn vị sản xuất và thương mại

Công ty sản xuất: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

Địa chỉ: Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

Xuất xứ

Đức