STELARA®, Trị vẩy nến và viêm khớp vẩy nến

Chỉ định của STELARA®

STELARA® được chỉ định điều trị

Bệnh vẩy nến thể mảng

STELARA được chỉ định để điều trị bệnh vẩy nến thể mảng từ mức độ trung bình đến nặng ở người lớn không đáp ứng, hoặc chống chỉ định, hay không dung nạp với các liệu pháp điều trị toàn thân khác bao gồm cyclosporin, methotrexate (MTX) hoặc quang liệu pháp PUVA (uống psoralen và chiếu tia cực tím A) (xem phần Đặc tính dược lực học).

Bênh viêm khớp vẩy nến

STEROID, dùng đơn độc hoặc phối hợp với MTX, được chỉ định để điều trị viêm khớp vẩy nến thể hoạt động ở bệnh nhân người lớn có đáp ứng không đầy đủ với thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (DMARD) không phải thuốc sinh học đã dùng trước đây (xem phần Đặc tính dược lực học).

Thành phần của STELARA®

STEROID® bao gồm những thành phần chính như là

Ustekinumab 130mg/26ml

Tá dược: xem phần Danh mục tá dược.

Hướng dẫn sử dụng STELARA®

Cách dùng

STELARA được tiêm dưới da. Nếu có thể, nên tránh các vị trí tiêm là những vùng da có sang thương vẩy nến.

Sau khi được huấn luyện thích hợp về kỹ thuật tiêm dưới da, bệnh nhân có thể tự tiêm STEROID nếu bác sĩ quyết định điều này thích đáng. Tuy nhiên, bác sĩ phải đảm bảo theo dõi bệnh nhân cho phù hợp. cần hướng dẫn bệnh nhân tiêm hết lượng thuốc STEROID theo các hướng dẫn được cung cấp trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc.

Để biết thêm các hướng dẫn về chuẩn bị thuốc tiêm và thận trọng đặc biệt khi xử lý thuốc, xem Thận trọng đặc biệt khi loại bỏ và xử lý thuốc.

Liều dùng

Sử dụng STELARA dưới sự hướng dẫn và giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh vẩy nến hay viêm khớp vẩy nến.

Bệnh vẩy nến thể mảng

STELARA được khuyến cáo dùng với liều khởi đầu 45 mg tiêm dưới da, tiếp theo là một liều 45 mg vào 4 tuần sau, và sau đó mỗi 12 tuần.
Cần xem xét ngừng điều trị ở những bệnh nhân không đáp ứng sau 28 tuần điều trị.

Bệnh nhân với thể trọng > 100 kg

Đối với những bệnh nhân có thể trọng > 100 kg, liều khởi đầu là 90 mg tiêm dưới da, tiếp theo là một liều 90 mg 4 tuần sau, và sau đó mỗi 12 tuần. Ở những bệnh nhân này, liêu 45 mg cũng cho thấy hiệu quả. Tuy nhiên, liều 90mg cho kết quả cao hơn. (xem phân Đặc PI_Stelara_US_EMA SPC_gl tính dược lực học, Bảng 2)

Viêm khớp vẩy nến (PsA)

STELARA được khuyến cáo dùng với liều khởi đầu 45 mg tiêm dưới da. tiếp theo là một liều 45 mg vào 4 tuần sau, và sau đó mỗi 12 tuần. Ngoài ra, có thể dùng liều 90mg cho bệnh nhân có thể trọng > 100 kg.
Cần xem xét ngừng điều trị ở những bệnh nhân không đáp ứng sau 28 tuần điều trị.

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi)

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc).

Suy thận và suy gan

STELARA chưa được nghiên cún ở các đối tượng bệnh nhân này. Không thể đưa ra khuyến cáo về liều dùng.

Đối tượng trẻ em

Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của STEROID ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc được liệt kê trong phần Danh mục tá dược.
Các nhiễm khuẩn thể hoạt động quan trọng trên lâm sàng như bệnh lao thể hoạt động; xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc).

Thận trọng

FUCOTHEPHARM, trị nhiễm nấm Candida, Cryptococcus, Histoplasma

Chỉ định của FUCOTHEPHARM FUCOTHEPHARM được chỉ định điều trị các bệnh nấm Candida ờ miệng - họng,...

0₫

Nhiễm khuẩn

Ustekinumab có thể có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và tái kích hoạt các bệnh nhiễm khuẩn tiềm ẩn. Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã quan sát thấy các nhiễm khuẩn nghiêm trọng do vi khuẩn, nấm, và vừa ở những bệnh nhân đang dùng STELARA (xem phân Tác dụng không mong muốn). (
Cần thận trọng khi xem xét sử dụng STEROID ở những bệnh nhân có nhiễm khuẩn mãn tính hoặc có tiền sử nhiễm khuẩn tái phát (xem phần Chống chỉ định).
Trước khi bắt đầu điều trị với STELARA, bệnh nhân nên được đánh giá về tình trạng nhiễm lao. Không được dùng STEROID cho bệnh nhân lao thể hoạt động (xem phần Chống chỉ định). Nên bắt đầu điều trị nhiễm lao thể tiềm ân trước khi dùng STELARA.
Cũng cần xem xét dùng thuốc chống lao trước khi bắt đầu dùng STELARA ở những bệnh nhân có tiền sử lao tiềm ẩn hoặc lao thể hoạt động khi không thể xác định được liệu trình điều trị đầy đủ ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân sử dụng STELARA cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao thể hoạt động trong và sau khi điều trị.
Nên hướng dẫn bệnh nhân xin tư vấn bác sĩ nếu có các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý của một bệnh nhiễm khuẩn. Nếu bệnh nhân mắc một bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và không được dùng STEROID cho đến khi giải quyết khỏi bệnh lý nhiễm trùng này.

Bệnh ác tính

Các chất ức chế miễn dịch như ustekinumab có khả năng làm tăng nguy cơ mắc phải các bệnh ác tính. Một vài bệnh nhân sử dụng STEROID trong các nghiên cứu lâm sàng đã mắc phải những bệnh ác tính ở da và ở các bộ phận khác (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành trên những bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh ác tính hoặc tiếp tục điều trị ở những bệnh nhân có dấu hiệu phát triển bệnh ác tính trong khi dùng STELARA. Vì thế, thận trọng khi sử dụng STELLAR ở những bệnh nhân này.
Tất cả bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân trên 60 tuổi, những bệnh nhân có tiền sử điều trị ức chế miễn dịch kéo dài hoặc những bệnh nhân đã điều trị PUVA, nên được theo dõi dấu hiệu của ung thư da không phải u hắc tố (xem phần Tác dụng không mong muốn).

Phản ứng quá mẫn

Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng đã được báo cáo trong giai đoạn thuốc đã lưu hành trên thị trường, trong đó có một số trường hợp xảy ra vài ngày sau khi điều trị. sốc phản vệ và phù mạch đã xuất hiện. Nếu như sốc phản vệ hoặc bất kỳ một phản ứng quá mẫn nghiêm trọng nào xảy ra, lập tức ngưng dùng STEROID và sử dụng các phương pháp điều trị thích hợp (xem phần Tác dụng không mong muốn).

Nhạy cảm với nhựa cao su

Nắp kim tiêm trong bơm tiêm chứa sẵn thuốc được sản xuất từ cao su khô thiên nhiên (một chiết xuất của nhựa cao su), mà có thể gây phản ứng dị ứng cho những người nhạy cảm với nhựa cao su.

Tiêm chủng

Khuyến cáo không nên dùng vaccin có chứa virus hoặc vi khuẩn còn sống (như trực khuẩn Calmette và Guerin (BCG)) cùng với STELARA. Không có các nghiên cứu chuyên biệt được tiến hành ở những bệnh nhân được chủng ngừa với vaccin virus sống hoặc vi khuẩn sống một thời gian ngắn trước đó. Chưa có dữ liệu khẳng định có nhiễm khuẩn thứ phát ở những bệnh nhân dùng vaccin sống được điều trị bang STELARA. Trước khi tiêm chủng vaccin virus sống hoặc vi khuẩn sống, nên tạm ngừng việc điều trị với STELARA ít nhất 15 tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng và có thể bắt đầu dùng lại ít nhất 2 tuần sau khi tiêm chủng. Bác sĩ kê đơn cần tham khảo tài liệu Tóm tắt đặc tính sản phẩm của vaccin cụ thể để biết thêm thông tin và hướng dẫn về sử dụng đồng , thời các chất ức chế miễn dịch sau khi tiêm chủng.
Bệnh nhân có thể dùng STELARA cùng với các vacxin đã bất hoạt hoặc không sống.
Điều trị kéo dài với STELARA không cản trở đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với polysaccharide phế cầu khuẩn hoặc vaccin uốn ván (xem phần Đặc tính dược lực học).

Liệu pháp ức chế miễn dịch đồng thời

Trong các nghiên cứu vảy nến, vẫn chưa đánh giá được độ an toàn và tính hiệu quả khi dùng STEROID kết hợp với các chất ức chế miễn dịch bao gồm các sinh phẩm hoặc quang trị liệu. Trong các nghiên cứu viêm khớp vẩy nến, sử dụng đồng thời với MTX không có ảnh hưởng đến độ an toàn và hiệu quả của STELARA. Thận trọng khi dùng kết hợp STEROID với các chất ức chế miễn dịch khác hoặc khi chuyển đổi từ các chế phẩm sinh học ức chế miễn dịch khác (xem phần Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác).

Liệu pháp miễn dịch

STELARA vẫn chưa được đánh giá trên những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp dị ứng miễn dịch. Chưa biết thuốc có thể ảnh hưởng đến liệu pháp dị ứng miễn dịch hay không.

Các bệnh lý da nghiêm trong

Viêm da tróc vảy đã được ghi nhận sau khi điều trị ustekinumab ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến (xem phần Tác dụng không mong muốn). Bệnh nhân bị bệnh vẩy nến thể mảng có thể phát triển thành vảy nến đỏ da với các triệu chứng không thể phân biệt được trên lâm sàng với bệnh viêm da tróc vảy, như là một phần của quá trình diễn biến tự nhiên của bệnh. Khi theo dõi điều trị cho bệnh nhân vẩy nến, bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng của vảy nến đỏ da hoặc viêm da tróc vẩy. Nếu những triệu chứng này xảy ra, nên tiến hành điều trị thích hợp. Nên ngừng dùng STELARA nếu nghi ngờ có phản ứng thuốc.

Những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi)

Không có những khác biệt tổng thể về hiệu quả và tính an toàn ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên đã dùng STELARA so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn, tuy nhiên số lượng bệnh nhân từ 65 trở lên không đủ để xác định xem họ đáp ứng khác biệt so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn hay không. Nói chung, do tỷ lệ mắc bệnh nhiễm trùng cao hơn ở dân sổ người cao tuổi, nên cần thận trọng khi điều trị cho người cao tuổi.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng sinh con

Phụ nữ có khả năng sinh con nên sử dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 15 tuần sau khi kết thúc điều trị.

Mang thai

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng ustekinumab ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy các tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với việc mang thai, sự phát triển của phôi thai / thai, quá trình sinh đẻ hoặc phát triển sau sinh (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Để phòng ngừa, tốt hơn hết nên tránh sử dụng STEROID trong thai kỳ.

Cho con bú

vẫn chưa biết rõ liệu ustekinumab có được bài tiết trong sữa mẹ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ustekinumab ít được bài tiết vào sữa mẹ. vẫn chưa biết liệu ustekinumab có được hấp thụ toàn thân sau khi uống sữa mẹ. Bởi vì khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi do ustekinumab khi cho trẻ sơ sinh bú, phải đưa ra quyết định ngừng cho con bú trong lúc điều trị và đến 15 tuần sau khi điều trị hoặc ngừng điều trị với STELARA khi cân nhắc lợi ích cho con bú và lợi ích điều trị cho người mẹ khi dùng STELARA.

Khả năng sinh sản

Chưa đánh giá được tác dụng của ustekinumab lên khả năng sinh sản ở người (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

STELARA không gây ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể tới việc lái xe và vận hành máy móc.

Tương tác thuốc

Không nên dùng đồng thời các vaccin sống với STELARA (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc).
Không có các nghiên cứu tương tác thuốc nào được thực hiện ở người. Trong các phân tích dược động học theo quần thể của các nghiên cứu giai đoạn III, tác dụng của các thuốc sử dụng đồng thời thường xuyên nhất ở những bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến (bao gồm paracetamol, ibuprofen, acid acetylsalicylic, metformin, atorvastatin, levothyroxin) lên dược động học của ustekinumab đã được khảo sát. Không có dấu hiệu nào cho thấy sự tương tác với các thuốc dùng đồng thời này. Cơ sở cho việc phân tích này là có ít nhất 100 bệnh nhân (> 5% dân số nghiên cứu) được điều trị đồng thời với các thuốc này trong ít nhất 90% thời gian nghiên cứu. Dược động học của ustekinumab không bị ảnh hưởng khi dùng cùng lúc với MTX, NSAIDs và các corticosteroid đường uống, hoặc trước đó đã sử dụng các chất kháng TNF, ở những bệnh nhân viêm khớp vẩy nến.
Các kết quả của một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm (in vitro) cho thấy không cần thiết phải chỉnh liều thuốc ở những bệnh nhân đang dùng kèm các chất nền của CYP450 (xem phần Đặc tính dược động học).
Trong các nghiên cứu trên bệnh vẩy nến, tính an toàn và hiệu quả của STEROID kết hợp với các chất ức chế miễn dịch, bao gồm các sinh phẩm, hoặc quang trị liệu vẫn chưa được đánh giá. Trong các nghiên cứu về viêm khớp vẩy nến, sử dụng đồng thời MTX không xuất hiện ảnh hưởng đến tính an toàn hoặc hiệu quả của STEROID (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc).
Khi không có nghiên cứu về tính tương hợp. không trộn thuốc này với các thuốc khác.

Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ về tính an toàn

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (> 5%) trong giai đoạn có đối chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến với ustekinumab là viêm mũi họng, nhức đầu và nhiễm trùng đường hô hấp trên. Phần lớn phản ứng đều nhẹ và không đòi hỏi phải ngừng trị liệu nghiên cứu. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhất đã được báo cáo đối với STELARA là các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng bao gồm sốc phản vệ (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc).

Bảng danh sách các phản ứng bất lơi

Các dữ liệu về tính an toàn được mô tả dưới đây phản ánh việc dùng ustekinumab trong 7 nghiên cứu giai đoạn 2 và 3 có đối chứng, với 4.135 bệnh nhân có bệnh vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến, bao gồm 3.256 người dùng thuốc ít nhất 6 tháng, 1.482 người dùng thuốc ít nhất 4 năm, và 838 người dùng thuốc ít nhất 5 năm.

Bảng 1 cung cấp danh sách các phản ứng bất lợi từ các nghiên cứu lâm sàng về bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến cũng như phản ứng bất lợi được báo cáo từ kinh nghiệm sau khi

lưu hành. Các phản ứng bất lợi được phân loại theo nhóm hệ thống cơ quan và tần suất, bằng cách sử dụng quy ước sau đây: Rất thường gặp (> 1/10), Thường gặp (> 1/100 đến <1/10), ít gặp (> 1/1.000 đến <1/100 ), Hiếm gặp (> 1/10.000 đến <1/1.000), Rất hiếm (<1/10.000), không rõ (không thể ước lượng được từ dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được thể hiện với thứ tự theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Bảng Danh sách các phản ứng bất lợi

Nhóm hệ thống cơ quan	Tần suất: Phản ứng bất lợi

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng	Thường gặp: Nhiễm khuẩn răng miệng, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm mũi họng ít gặp: Viêm mô tế bào, zona, nhiễm virus đường hô hấp trên
Rối loạn hệ thống miễn dịch	ít gặp: Phản ứng quá mẫn (bao gồm phát ban, nổi mày đay) Hiếm gặp: Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (bao gồm sốc phản vệ, phù mạch)
Rối loạn về tâm thần	ít gặp: Trầm cảm
Rối loạn hệ thống thần kinh	Thường gặp: Chóng mặt, đau đầu ít gặp: Liệt mặt
Rối loạn hô hấp, lồng ngực, trung thất	Thường gặp: Đau miệng – hầu ít gặp: Sung huyết mũi
Rối loạn hệ tiêu hóa	Thường gặp: Tiêu chảy, buồn nôn
Rối loạn về da và các mô dưới da	Thường gặp: Ngứa ít gặp: Vẩy nến mủ, da tróc vảy Hiếm gặp: Viêm da tróc vẩy
Rối loạn hệ cơ xương, và các mô liên kết	Thường gặp: Đau lưng, đau cơ, đau khớp
Rối loạn chung và tình trạng tại chỗ tiêm	Thường gặp: Mệt mỏi, nổi ban đỏ chỗ tiêm, đau tại chỗ tiêm ít gặp: Phản ứng tại chỗ tiêm (bao gồm chảy máu, tụ máu, chai cứng, sưng và ngứa)

Mô tả các phản ứng bất lợi chon loc

Nhiễm khuẩn

Trong những nghiên cứu có kiểm chứng với giả dược trên bệnh nhân bị bệnh vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến, tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng giữa nhóm dùng ustekinumab và nhóm dùng giả dược là tương đương nhau. Ở giai đoạn có đối chứng với giả dược của các nghiên cứu lâm sàng trên những bệnh nhân vẩy nến và bệnh nhân viêm khớp vẩy nến, tỷ lệ mắc bệnh nhiễm khuẩn là 1,27 trên bệnh nhân-năm theo dõi ở nhóm dùng ustekinumab và là 1,17 trên bệnh nhân-năm theo dõi ở nhóm dùng giả dược. Các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng đã xảy ra với tỷ lệ 0,01 trên bệnh nhân-năm theo dõi ở nhóm dùng ustekinumab (5 trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng trong số 616 bệnh nhân-các năm theo dõi) và tỷ lệ này cũng là 0,01 ở nhóm dùng giả dược (4 trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng trên 287 bệnh nhân-các năm theo dõi) (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc
Trong các giai đoạn có đối chứng và không có đối chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến, đã có 9.848 bệnh nhân-các-năm phơi nhiễm ở 4.135 bệnh nhân, trung vị của thời gian theo dõi là 1,1 năm; 3,2 năm cho các nghiên cứu vảy nến và 1,0 năm cho các nghiên cứu viêm khớp vẩy nến. Trong nhóm điều trị với ustekinumab, tỷ lệ mắc bệnh nhiễm khuẩn là 0,86 trên bệnh nhân-năm theo dõi và tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng là 0.01 trên bệnh nhân-năm theo dõi (107 trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng trong số 9.848 bệnh nhân-các năm theo dõi) và các nhiễm khuẩn nghiêm trọng đã báo cáo bao gồm viêm túi thừa, viêm mô tế bào, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, viêm ruột thừa và viêm túi mật.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân mắc lao tiềm ẩn được điều trị đồng thời với isoniazid không phát triển thành bệnh lao.

Bệnh ác tính

Ở giai đoạn đối chứng với giả dược trong những nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến, tỷ lệ phát sinh các khối u ác tính ngoại trừ ung thư da không phải u hắc tố là 0,16 trên 100 bệnh nhân-các -năm theo dõi ở nhóm bệnh nhân điều trị với ustekinumab (1 bệnh nhân trong số 615 bệnh nhân- các năm theo dõi) so với tỷ lệ 0,35 ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược (1 bệnh nhân trong số 287 bệnh nhân-các -năm theo dõi). Tỷ lệ phát sinh ung thư da không phải u hắc tố là 0,65 trên 100 bệnh nhân-các năm theo dõi đối với nhóm dùng ustekinumab (4 bệnh nhân trong số 615 bệnh nhân-các năm theo dõi) số với 0,70 ở nhóm dùng giả dược (2 bệnh nhân trong số 287 bệnh nhân-các-năm theo dõi).
Trong các giai đoạn có đối chứng và không có đối chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến, đã có 9.848 bệnh nhân – các năm phơi nhiễm ở 4.135 bệnh nhân, trung vị của thời gian theo dõi là 1,1 năm; 3,2 năm cho những nghiên cún vẩy nến và 1,0 năm cho các nghiên cứu viêm khớp vẩy nến. Các khối u ác tính ngoại trừ ung thư da không phải u hắc tố đã được báo cáo ở 55 bệnh nhân trong số 9.830 bệnh nhân-các năm theo dõi (tỷ lệ mới mắc là 0,56 trên 100 bệnh nhân- các năm theo dõi đôi với nhóm bệnh nhân điều trị với ustekinumab). Tỷ lệ mới mắc những khối u ác tính được báo cáo ở bệnh nhân dùng ustekinumab có thể so sánh tương đương với tỷ lệ mới mắc đã dự kiến ở nhóm dân số chung (tỷ lệ mới mắc được chuẩn hóa = 0,92 [khoảng tin cậy 95%: 0,69; 1,20], được điều chỉnh theo tuổi, giới tính và chủng tộc). Những khối u ác tính thường gặp nhất, ngoại trừ ung thư da không phải u hắc tố, là ung thư tuyến tiền liệt, u hắc tố, ung thư đại trực tràng, và ung thư vú. Tỷ lệ mới mắc ung thư da không phải u hắc tố là 0,50 trên 100 bệnh nhân-các năm theo dõi đối với những bệnh nhân dùng trị liệu ustekinumab (49 bệnh nhân trong số 9,815 bệnh nhân-các năm theo dõi). Tỷ số bệnh nhân có ung thư da tế bào đáy so với ung thư tế bào vẩy (4:1) cũng tương đương với tỷ số đã dự kiến ở nhóm dân số chung (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc).

Phản ứng quá mẫn

Trong suốt giai đoạn có kiểm chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến của ustekinumab, nổi ban và mày đay xảy ra với tỉ lệ < 1% tổng số bệnh nhân (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc).

Tính sinh miễn dịch

Trong các nghiên cứu lâm sàng, chưa đến 8% bệnh nhân điều trị với ustekinumab đã tạo kháng thể kháng ustekinumab. Không thấy sự liên quan rõ ràng giữa việc sinh kháng thể kháng ustekinumab và sự phát triển các phản ứng tại nơi tiêm. Đa số bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng ustekinumab đều có kháng thể trung hòa. Hiệu quả điều trị có xu hướng giảm ở những bệnh nhân có kháng thể kháng ustekinumab; tuy nhiên, việc sinh kháng thể đã không gây trở ngại cho đáp ứng lâm sàng.

Thông báo cho bác sĩ nhũng tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Quá liều và cách xử trí

Tiêm tĩnh mạch đơn liều tới 6 mg/kg cân nặng đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu lâm sàng mà không phát hiện thấy độc tính bị giới hạn bởi liều gây ra. Trong trường hợp quá liều nên theo dõi mọi dấu hiệu hoặc triệu chứng của các phản ứng bất lợi và áp dụng ngày các biện pháp điều trị triệu chứng thích hợp.

Khi nào cần tham vấn bác sĩ

Cần tham vấn ý kiến bác sĩ khi:

Có bất kỳ phản ứng không mong muốn nào xảy ra.
Trẻ em dùng thuốc theo sự chỉ dẫn của bác sĩ.
Nếu bạn có thai hoặc đang cho con bú, tham vấn bác sĩ trước khi dùng thuốc.

Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: chất ức chế miễn dịch, ức chế interleukin, mã ATC: L04AC05.

Cơ chế tác dung

Ustekinumab là 1 kháng thể hoàn toàn đơn dòng IgGlK của người có ái lực gắn kết đặc hiệu đối với tiểu đơn vị p40 protein chung của cytokine interleukin (IL)-12 và (IL)-23 ở người. Ustekinumab ức chế hoạt tính sinh học của IL-12 và IL-23 bằng cách ngăn cản p40 gắn với thụ thể IL-12 Rpl trên bề mặt của các tế bào miễn dịch, ustekinumab không thể gắn với IL-12 hoặc IL-23 đã liên kết trước với IL-12 Rpl ở bề mặt tế bào. Do đó, ustekinumab không tham gia vào phản ứng gây độc tế bào qua trung gian bộ thể hoặc kháng thể với các thụ thể IL-12 và/hoặc IL-23. IL-12 và IL-23 là những cytokine được cấu tạo bởi 2 đơn phân khác nhau và được tiết bởi tế bào trình diện kháng nguyên bị hoạt hóa, như đại thực bào và tế bào đuôi gai [tế bào tua], và cả hai cytokine này đều tham gia vào các hoạt động miễn dịch; IL-12 kích thích các tế bào diệt tự nhiên (NK) và gây biệt hóa các tế bào T có CD4+ thành kiểu hình tế bào T hỗ trợ 1 (Thl), trong khi đó 1L- 23 làm đẩy mạnh quá trình biệt hóa tạo tế bào T hỗ trợ 17 (Thl7). Tuy nhiên, sự điều tiết bất thường của IL- 12 và IL – 23 thường gắn liền với các bệnh mắc phải qua trung gian miễn dịch, như bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến.

Bằng cách gắn kết với tiểu đơn vị p40 chung của IL-12 và IL-23, ustekinumab có thể phát huy các tác dụng lâm sàng trong bệnh vẩy nến lẫn viêm khớp vẩy nến vì làm gián đoạn các quá trình biệt hóa Th và Th 17 do cytokine tác động, mà các quá trình này có vai trò chủ yếu trong bệnh sinh của các căn bệnh này.

Tiêm chủng

Trong Nghiên cứu vảy nến 2 (PHOENIX 2) điều trị mở rộng và dài hạn, bệnh nhân điều trị với STELARA ít nhất 3,5 năm đã có đáp ứng kháng thể với vaccin polysaccharide phế cầu khuẩn và cả vaccin uốn ván tăng cao tương tự như ở nhóm chứng bệnh nhân vẩy nến không dùng liệu pháp điều trị toàn thân. Tỷ lệ bệnh nhân sinh các kháng thể chống phế cầu khuẩn và kháng thể chống uốn ván ở mức bảo vệ đều như nhau và hiệu giá kháng thể cũng bằng nhau giữa nhóm bệnh nhân dùng STEROID và nhóm bệnh nhân đối chứng.

Hiệu quả lâm sàng

Vẩy nến thể mảng

Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab được đánh giá ở 1.996 bệnh nhân trong hai nghiên cứu có đối chứng với giả dược, mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên trên bệnh nhân bị vảy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng cần dùng quang trị liệu hoặc trị liệu toàn thân. Ngoài ra, một nghiên cứu có đối chứng với hoạt chất, thiết kế mù đơn đối với người giám định, phân nhóm điều trị ngẫu nhiên cũng đã tiến hành so sánh ustekinumab với etanercept trên bệnh nhân bị vảy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng không đáp ứng đủ, hoặc không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng ciclosporin, MTX, hoặc liệu pháp PUVA.

Nghiên cứu vẩy nến 1 (PHOENIX 1) đã đánh giá 766 bệnh nhân. 53% số bệnh nhân này hoặc không đáp ứng, hoặc không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng trị liệu toàn thân khác. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ustekinumab sẽ dùng liều 45 mg hoặc 90 mg tại Tuần 0 và Tuần 4 và tiếp tục với cùng liều mỗi 12 tuần. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm giả dược cũng dùng giả dược tại Tuần 0 và Tuần 4, sau đó chuyển sang sử dụng ustekinumab (liều 45 mg hoặc 90mg) tại Tuần 12 và Tuần 16, và tiếp tục với cùng liều điều trị mỗi 12 tuần. Bệnh nhân ban đầu được phân ngẫu nhiên dùng ustekinumab, khi có đáp ứng PASI 75 (cải thiện điểm số PASI [chỉ số về diện tích da bị vẩy nến và độ nặng của bệnh] ít nhất 75% so với ban đầu) ở cả hai Tuần 28 và Tuần 40 thì được chia nhóm ngẫu nhiên lại để nhận ustekinumab mồi 12 tuần hoặc nhận giả dược (nghĩa là, ngừng dùng thuốc nghiên cún). Các bệnh nhân được chia nhóm ngẫu nhiên lại vào nhóm dùng giả dược tại Tuần 40 sẽ dùng lại ustekinumab với chế độ liều ban đầu khi bị giảm ít nhất 50% mức cải thiện điểm số PASI tại Tuần 40. Tất cả bệnh nhân đều được theo dõi cho tới 76 tuần tính từ lần đầu dùng thuốc nghiên cứu.

Nghiên cứu vảy nến 2 (PHOENIX 2) đã đánh giá 1.230 bệnh nhân. 61% số bệnh nhân này hoặc không đáp ứng, hoặc không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng trị liệu toàn thân khác. Những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ustekinumab sẽ dùng liều 45 mg hoặc 90 mg tại Tuần 0 và Tuần 4, tiếp theo là 1 liều bổ sung lúc 16 tuần. Những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm giả dược cũng dùng giả dược tại Tuần 0 và Tuần 4, sau đó chuyển sang sử dụng ustekinumab (liều 45 mg hoặc 90mg) tại Tuần 12 và Tuần 6. Tất cả bệnh nhân đều được theo dõi cho tới 52 tuần tính từ lần đầu dùng thuốc nghiên cứu.

Nghiên cún vẩy nến 3 (ACCEPT) đã đánh giá 903 bệnh nhân bị bệnh vẩy nến mức độ trung bình đến nặng không đáp ứng đầy đủ, không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng trị liệu toàn thân khác. Nghiên cứu này đã so sánh hiệu quả và tính an toàn của ustekinumab với etanercept. Trong suốt 12 tuần của giai đoạn đối chứng với hoạt chất của nghiên cứu này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng etanercept (50 mg, hai lần mỗi tuần), ustekinumab 45mg tại Tuần 0 và Tuần 4, hoặc ustekinumab 90mg tại Tuần 0 và Tuần 4.

Các đặc điểm bệnh lúc ban đầu nhìn chung đều như nhau ở tất cả các nhóm điều trị trong Nghiên cứu vẩy nến 1 và Nghiên cún vẩy nến 2, với trung vị của điểm số PASI ban đầu có giá trị từ 17 đến 18, trung vị của thang điểm Diện tích bề mặt cơ thể (BSA) có giá trị > 20, và trung vị của thang điểm Chất lượng cuộc sống của người có bệnh ngoài da (DLQI) dao động từ 10 đến 12. Khoảng 1/3 (trong Nghiên cứu vẩy nến 1) và 1/4 (trong Nghiên cứu vảy nến 2) các đối tượng bị viêm khớp vẩy nến (PsA). Mức độ nặng tương tự của bệnh cũng được ghi nhận trong Nghiên cứu vảy nến 3.

Tiêu chí đánh giá chính của các nghiên cứu này là tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng PASI 75 tại Tuần 12 khi so với điểm số ban đầu (xem Bảng 2 và 3).

	Tuần 12 2 liều (Tuần 0 và Tuần 4)			Tuần 28 3 liều (Tuần 0, Tuần 4 và Tuần 16)
	Giả dược	45 mg	90 mg	45 mg	90 mg
Nghiên cứu vảy nến 1
Số bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên	255	255	256	250	243

Bâng 2 Tóm tắt đáp ứng lâm sàng trong nghiên cứu vây nên 1 (PHOENIX 1) và nghiên cứu vẩy nến 2 (PHOENIX 2)

Đáp ứng PS 50 N (%)	26(10%)	213 (84%)^a	220 (86%)^a	228 (91%)	234 (96%)
Đáp ứng PASI 75 N (%)	8 (3%)	171 (67%)^a	170 (66%)^a	178(71%)	191 (79%)
Đáp ứng PASI 90 N (%)	5 (2%)	106 (42%)^a	94 (37%)^a	123 (49%)	135 (56%)
PGA^ mức độ sạch hoặc rất nhẹ N (%)	10 (4%)	151 (59%)^a	156 (61%)^a	146 (58%)	160 (66%)
Số bệnh nhân nặng < 100 kg	166	168	164	164	153
Đáp ứng PASI 75 N (%)	6 (4%)	124 (74%)	107 (65%)	130 (79%)	124 (81%)
Số bệnh nhân nặng > 100 kg	89	87	92	86	90
Đáp ứng PASI 75 N (%)	2 (2%)	47 (54%)	63 (68%)	48 (56%)	67 (74%)
Nghiên cứu vảy nến 2
Số bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên	410	409	411	397	400
Đáp ứng PS 50 N (%)	41 (10%)	342.84%)^a	367 (89%)^a	369 (93%)	380 (95%)
Đáp ứng PASI 75 N (%)	15 (4%)	273 (67%)^a	311 (76%)^a	276 (70%)	314(79%)
Đáp ứng PASI 90 N (%)	3 (1%)	173 (42%)^a	209 (51%)^a	178 (45%)	217(54%)
PHAC⁾ mức độ sạch hoặc rất nhẹ N (%)	18(4%)	277 (68%)^a	300 (73%)^a	241 (61%)	279 (70%)
Số bệnh nhân nặng < 100 kg	290	297	289	287	280
Đáp ứng PASI 75 N (%)	12 (4%)	218(73%)	225 (78%)	217 (76%)	226 (81%)
Số bệnh nhân nặng > 1kg	120	112	121	110	119
Đáp ứng PASI 75 N (%)	3 (3%)	55 (49%)	86 (71%)	59 (54%)	88 (74%)

^ap < 0,001 đối vói ustekinumab 45 mg hoặc 90 mg so với giả dược

bep GA = Physician Global Assessment Thang điểm GPA [Thang điểm đánh giá chung của bác sp ,

Bảng 3 Tóm tắt đáp ứng lâm sàng tại Tuần 12 trong nghiên cứu vảy nến 3 (ACCEPT)

	Nghiên cứu vảy nến 3
	Etanercept 24 liều (50 mg 2 lần mỗi tuần)	Ustekinumab 2 liều (Tuần 0 và Tuần 4)
	Etanercept 24 liều (50 mg 2 lần mỗi tuần)	45 mg	90 mg
Số bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên	347	209	347
Đáp ứng PS 50 N (%)	286 (82%)	181 (87%)	320 (92%)^a
Đáp ứng PASI 75 N (%)	197 (57%)	141 (67%)^b	256 (74%)^a
Đáp ứng PASI 90 N (%)	80 (23%)	76 (36%)^a	155 (45%)^a
PGA mức độ sạch hoặc rất nhẹ N (%)	170 (49%)	136 (65a	245 (71%)^a
Số bệnh nhân nặng < 100 kg	251	151	244
Đáp ứng PASI 75 N (%)	154 (61%)	109 (72%)	189 (77%)
Số bệnh nhân nặng >100 kg	96	58	103
Đáp ứng PASI 75 N (%)	43 (45%)	32 (55%)	67 (65%)

^ap < 0,001 đối với ustekinumab 45mg hoặc 90 mg so với etanercept.

^pb = 0,012 đối với ustekinumab 45mg so với etanercept.

Trong Nghiên cứu vảy nến 1, duy trì đáp ứng PASI 75 ở nhóm bệnh nhân tiếp tục điều trị được ghi nhận cao hơn rõ rệt so với nhóm ngừng điều trị (p<0,001). Các kết quả tương tự cũng được thấy với từng chế độ liều ustekinumab. Tại thời điểm 1 năm (Tuần 52), 89% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đều là người có đáp ứng PASI 75 so với 63% ở nhóm bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại để dùng giả dược (ngừng điều trị) (p<0,001). Tại thời điểm 8 tháng (Tuần 76), 84% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đều là người có đáp ứng PASI 75 so với 19% ở nhóm bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại để dùng giả dược (ngừng điều trị). Tại thời điểm 3 năm (Tuần 148), 82% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đều là người có đáp ứng PASI 75. Tại thời điểm 5 năm (Tuần 244), 80% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đã có đáp ứng PASI 75.

Ở nhóm bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại dùng giả dược, các bệnh nhân dùng lại phác đồ điều trị ustekinumab ban đầu sau khi mất > 50% mức cải thiện điểm số PASI; và 85% số bệnh nhân này đã có lại đáp ứng PASI 75 trong vòng 12 tuần sau khi dùng lại thuốc nghiên cún.

Trong Nghiên cứu vẩy nến 1, tại Tuần 2 và Tuần 12, điểm số DLQI đã cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê so với giá trị ban đầu trong mồi nhóm dùng ustekinumab so với nhóm giả dược. Sự cải thiện điểm số vẫn duy trì đến suốt Tuần 28. Tương tự, cũng quan sát thấy cải thiện đáng kể điểm số DLQI trong Nghiên cứu vẩy nến 2 tại Tuần 4 và Tuần 12, và vẫn duy trì đến suốt Tuần 24. Trong Nghiên cứu vẩy nến 1, sự cải thiện có ý nghĩa trong diêm số về vẩy nến móng (Chỉ số đánh giá mức độ nặng của bệnh vẩy nến móng), trong điểm số SF-36 đánh giá tổng hợp tình trạng thể chất và tâm thần của bệnh nhân và trong giá trị VAS (thang thị giác đánh giá mức độ ngứa) cũng quan sát thấy trong mỗi nhóm điều trị với ustekinumab so với giả dược. Trong Nghiên cứu vảy nến 2, thang điểm về lo âu và trầm cảm (HADES) và bộ câu hỏi đánh giá mức độ hạn chế công việc (WLQ) cũng có điểm số cải thiện có ý nghĩa trong mỗi nhóm dùng ustekinumab so với giả dược.

Viêm khớp vẩy nến (PsA)

Ustekinumab đã cho thấy cải thiện các dấu hiệu và triệu chứng, hoạt động thế chất và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, và làm giảm mức độ tiến triển của tổn thương khớp ngoại biên ở bệnh nhân người lớn có viêm khớp vẩy nến đang hoạt động.

Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab được đánh giá trong hai nghiên cứu có đối chứng với giả dược, mù đôi, phân nhóm điều trị ngẫu nhiên trên 927 bệnh nhân có viêm khớp vẩy nến đang hoạt động (> 5 khớp sưng và > 5 khớp đau) mặc dù đã dùng thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) hoặc thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (DMARD). Bệnh nhân trong các nghiên cún này đã được chẩn đoán viêm khớp vẩy nến ít nhất 6 tháng. Bệnh nhân với mỗi thể bệnh viêm khớp vẩy nến đã được thu nhận vào nghiên cứu, bao gồm viêm đa khớp không có các nốt dạng thấp (39%), viêm cột sống có viêm khớp ngoại biên (28%), viêm khớp ngoại biên không đối xứng (21%), viêm khớp liên đốt xa (12%) và viêm khớp biến dạng nặng (0,5%). Hơn 70% và 40% tương ứng số bệnh nhân trong cả hai nghiên cứu đã có tình trạng viêm điểm bám gân và viêm sưng ngón ở thời điểm ban đầu. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị với ustekinumab 45mg, 90 mg, hoặc giả được tiêm dưới da tại Tuần 0 và Tuần 4, sau đó dùng thuốc mỗi 12 tuần, (ql2w). Khoảng 50% bệnh nhân tiếp tục dùng các liều MTX ổn định (< 25mg / tuần). ‘

Trong nghiên cún PsA 1 (P SUMMIT I) và nghiên cứu PsA 2 (P SUMMIT II), 80% và 86% bệnh nhân tương ứng đã được điều trị trước đó với các DMARD. Trong Nghiên cứu 1, không cho phép thu nhận bệnh nhân đã điều trị từ trước với thuốc kháng yếu tố hoại tử khối u – alpha (TNF -a). Trong Nghiên cún 2, đa số bệnh nhân (58%, n = 180) đã điều trị trước đó với một hoặc nhiều thuốc kháng TNF-O., trong đó có hơn 70% bệnh nhân đã ngừng dùng thuốc kháng TNF-a vì thiếu hiệu quả hoặc không dung nạp thuốc ở bất kỳ thời điểm nào.

Các dấu hiệu và triệu chứng

Điều trị bằng ustekinumab dẫn đến cải thiện đáng kể các chỉ số đánh giá mức độ bệnh tiến triển khi so với giả dược tại Tuần 24. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng ACR 20 của Hội Thấp khớp học Hoa kỳ tại Tuần 24. Các kết quả quan trọng về hiệu quả của thuốc được thể hiện trong Bảng 4 dưới đây.

Bảng 4 số bệnh nhân đạt đáp ứng lâm sàng trong nghiên cứu viêm khớp vẩy nến 1 (PSUMMITI) và nghiên cứu 2 (P SUMMIT) tại Tuần 24

	Nghiên cứu viêm khớp vẩy nến 1			Nghiên cứu viêm khớp vẩy nến 2
	Giả dược	45 mg	90 mg	Giả dược	45 mg	90 mg
SỐ bệnh nhân được phân nhóm điều trị ngẫu nhiên	206	205	204	104	103	105
Đáp ứng ACR 20, N (%)	47 (23%)	87 (42%)^a	101 (50%)^a	21 (20%)	45 (44%)^a	46 (44%)^a
Đáp ứng ACR 50, N (%)	18(9%)	51 (25%)^a	57 (28%)^a	7 (7%)	18 (17%)^b	24 (23%)^a
Đáp ứng ACR 70, N (%)	5 (2%)	25 (12%)^a	29 (14%)^a	3 (3%)	7 (7%)^c	9 (9%)^c
Sổ bệnh nhân có >3% BSA^d	146	145	149	80	80	81
Đáp ứng PASI 75, N (%)	16(11%)	83 (57%)^a	93 (62%)^a	4 (5%)	41 (51a	45 (56%)^a
Đáp ứng PASI 90, N (%)	4 (3%)	60 (41%)^a	65 (44%)^a	3 (4%)	24 (30a	36 (44%)^a
Đáp ứng kết hợp PASI 75 và ACR20, N(%)	8 (5%)	40 (28a	62 (42%)^a	2 (3%)	24 (30a	31 (38%)^a

Số bệnh nhân nặng< 100 kg	154	153	154	74	74	73
Đáp ứng ACR 20, N (%)	39 (25%)	67 (44%)	78(51%)	17(23%)	32 (43%)	34 (47%)
Sổ bệnh nhân có > 3% BSA^d	105	105	111	54	58	57
Đáp ứng PASI 75, N (%)	14(13%)	64 (61%)	73 (66%)	4 (7%)	31 (53%)	32 (56%)
Số bệnh nhân nặng > 100 kg	52	52	50	30	29	31
Đáp ứng ACR 20, N (%)	8 (15%)	20 (38%)	23 (46%)	4(13%)	13 (45%)	12(39%)
So bệnh nhân có >3% BSA^d	41	40	38	26	22	24

Đáp ứng PASI 75, N (%)

2 (5%)

19(48%)

20 (53%)

10(45%)

13 (54%)

^ap< 0,001

p < 0,05

p = Không có ý nghĩa

Số bệnh nhân có > 3% diện tích bề mặt cơ thể có sang thương vẩy nến trên da lúc ban đầu

Các đáp ứng ACR20, 50 và 70 tiếp tục cải thiện hoặc duy trì đến suốt Tuần 52 (Nghiên cứu PsA 1 và 2) và Tuần 100 (Nghiên cứu PsA 1). Trong Nghiên cứu PsA 1, đáp ứng ACR 20 tại Tuần 100 đã đạt đến 57% và 64%, cho liều 45 mg và 90 mg tương ứng. Trong Nghiên cún PsA 2, đáp ứng ACR 20 tại Tuần 52 đã đạt đến 47% và 48%, cho liều 45 mg và 90 mg tương ứng.

Tỷ lệ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn đáp ứng sửa đổi trong viêm khớp vẩy nến (PsARC) cũng cao hơn đáng kể ở các nhóm dùng ustekinumab so với giả dược tại Tuần 24. Các đáp ứng PsARC cũng được duy trì đến suốt Tuần 52 và Tuần 100. Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện viêm cột sống kèm viêm khớp ngoại biên tại thời điểm ban đầu, dùng ustekinumab đạt cải thiện 50% và 70% về điểm BASDAI (chỉ số tiến triển bệnh Viêm cột sống dính khớp) tại Tuần 24, cao hơn so với giả dược.

Các đáp ứng quan sát được trong các nhóm dùng ustekinumab tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân dùng và không dùng MTX đồng thời, và được duy trì đến suốt Tuần 52 và Tuân 100. Bệnh nhân trước đó được điều trị bằng các thuốc kháng TNF-a đã đạt đáp ứng tốt hơn tại Tuần 24 với trị liệu ustekinumab, so với bệnh nhân dùng giả dược (đáp ứng ACR 20 tại Tuần 24 cho liều 45 mg và 90 mg lần lượt là 37% và 34%, so với giả dược là 15%; p <0,05), và các đáp ứng này được duy trì đến suốt Tuần 52.

Đối với các bệnh nhân bị viêm điểm bám gân và/hoặc viêm ngón tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, trong Nghiên cứu PsA 1, đã thấy sự cải thiện có ý nghĩa về điểm số đánh giá tình trạng viêm điểm bám gân và viêm ngón ở các nhóm dùng ustekinumab so với nhóm giả dược tại Tuần 24. Trong Nghiên cứu PsA 2, cũng thấy có sự cải thiện có ý nghĩa của điểm số về viêm điểm bám gân và cải thiện giá trị (nhưng không có ý nghĩa thống kê) của điểm số về viêm ngón trong nhóm dùng ustekinumab 90mg so với nhóm giả dược tại Tuần 24. Sự cải thiện điểm số về viêm điểm bám gân và viêm ngón vẫn duy trì đến suốt Tuần 52 và Tuần 100.

Đáp ứng trên hình ảnh X quang

Tổn thương cấu trúc ở cả bàn tay và bàn chân được thể hiện qua sự thay đổi về tổng diêm van der Heijde-Sharp (điểm số vdH-S) so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thang điểm này được điều chỉnh cho phù hợp với bệnh viêm khớp vẩy nến bằng cách bổ sung đánh giá các khớp liên đốt xa của bàn tay. Một phân tích tích hợp với mục tiêu định trước đã được tiến hành trên dữ liệu tổng hợp từ 927 đối tượng trong cả hai Nghiên cứu PsA 1 và Nghiên cứu PsA 2. Ustekinumab đã cho thấy mức độ tiến triển tổn thương cấu trúc đã giảm đáng kể, có ý nghĩa thống kê khi so với giả dược, qua đánh giá sự thay đổi tông diêm tại Tuần 24 của thang điểm vdH-S đã điều chỉnh khi so với giá trị ban đầu (điểm số trung bình ± SD là 0,97 ± 3,85 ở nhóm dùng giả dược so với 0,40 ± 2,11 và 0,39 ± 2,40 ở nhóm dùng ustekinumab liều 45 mg (p <0,05) và liều 90 mg (p <0,001), tương ứng. Tác dụng này được thấy rõ trong Nghiên cứu PsA 1. Tác dụng này đã được chúng minh xảy ra cho dù có sử dụng MTX đồng thời hay không, và vẫn được duy trì đến suốt Tuần 52 (phân tích tích C / họp) và Tuần 100 (Nghiên cứu PsA 1).

Hoạt động thể chất và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe

Bệnh nhân dùng trị liệu ustekinumab đã cải thiện đáng kể về hoạt động thể chất, được đánh giá qua Chỉ số tàn tật của bộ câu hỏi đánh giá sức khỏe (HAQ-DI) tại Tuần 24. Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng > 0,3 điểm số HAQ-DI so với giá trị ban đầu trong các nhóm ustekinumab cũng cao hơn đáng kể khi so với nhóm giả dược. Sự cải thiện điểm số HAQ-DI so với giá trị ban đầu đã được duy trì đến suốt Tuần 52 và Tuần 100. Tại Tuần 24, có sự cải thiện có ý nghĩa điểm số DLQI ở các nhóm dùng ustekinumab so với giả dược và cải thiện này vẫn duy trì đến suốt Tuần 52 và Tuần 100. Trong Nghiên cún PsA 2, có sự cải thiện đáng kể các điểm số Đánh giá chức năng của phương pháp điều trị bệnh mạn tính- Mức độ mệt mỏi (FACIT-F) ở các nhóm dùng ustekinumab so với giả dược tại Tuần 24. Tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng về mức độ mệt mỏi (4 điểm trong thang điểm FACIT-F) cao hơn đáng kể trong các nhóm dùng ustekinumab khi so với nhóm giả dược. Cải thiện điểm số FACIT-F được duy trì đến suốt Tuần 52.

Đặc tính dược động học

Hấp thu

Thời gian trung vị để thuốc đạt được nồng độ tối đa trong huyết tương (tmax) là 8,5 ngày sau khi tiêm dưới da liều đơn 90mg trên người khỏe mạnh. Giá trị tmax trung vị của ustekinumab sau một liều đơn 45 mg hoặc 90 mg tiêm dưới da ở những bệnh nhân vẩy nến có thể tương đương với tmax trên người khỏe mạnh.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, sinh khả dụng tuyệt đối của ustekinumab khi tiêm dưới da một liều đơn là khoảng 57,2%.

Phân bố

Trung vị của thể tích phân bố trong giai đoạn cuối (Vz) sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất [liều đơn] nằm trong khoảng 57 đến 83 mL/kg cân nặng ở bệnh nhân vẩy nến.

Chuyển hóa

Chưa biết rõ con đường chuyển hóa của ustekinumab.

Thải trừ

Ở bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, trung vị của hệ số thanh thải toàn thân (CL) sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất nằm trong khoảng từ 1,99 đến 2,34 mL/ngày/kg cân nặng. Ở bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, và/hoặc viêm khớp vẩy nến, trung vị thời gian bán thải (ti/2) của ustekinumab xấp xỉ 3 tuần, dao động trong khoảng từ 15 đến 32 ngày trong tất cả các nghiên cứu về bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến. Trong một phân tích dược động học theo quần thể, hệ số thanh thải biểu kiến (CL/F) và thể tích phân bố biểu kiến (V/F) lần lượt là 0,465 L/ ngày và 15,7 L ở bệnh nhân vẩy nến. Hệ số thanh thải biểu kiến CL/F của ustekinumab không bị ảnh hưởng bởi giới tính. Phân tích dược động học theo quần thể cho thấy có xu hướng thải trừ ustekinumab nhiều hơn ở những bệnh nhân có xét nghiệm kháng thể kháng ustekinumab dương tính.

Khoảng tuyến tính của liều dùng

Ở những bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, phơi nhiễm toàn thân của ustekinumab (C_max và AUC) tăng theo tỉ lệ liều dùng khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn nằm trong khoảng từ 0,09 mg/kg đến 4,5 mg/kg hoặc sau khi tiêm dưới da các liều đơn dao động từ 24mg đến 240

So sánh giữa đơn liều và đa liều

Đặc tính nồng độ trong huyết thanh theo thời gian của ustekinumab nhìn chung có thể dự đoán được sau khi tiêm thuốc dưới da theo chế độ đơn liều hoặc đa liều. Nồng độ ustekinumab trong huyết thanh đạt trạng thái ổn định vào Tuần 28 sau khi tiêm dưới da các liều ban đầu tại Tuần 0 và Tuần 4, và các liều tiếp theo mỗi 12 tuần. Trung vị nồng độ đáy ở trạng thái ổn định nằm trong khoảng 0,21 pg/mL đến 0,26pg/mL (liều 45 mg) và 0,47 pg/mL đến 0,49 pg/mL (liều 90mg) ở những bệnh nhân vẩy nến. Khi dùng thuốc tiêm dưới da mỗi 12 tuần, không nhận thấy sự tích lũy rõ rệt về nồng độ ustekinumab trong huyết thanh theo thời gian điều trị.

Ảnh hưởng của khối lượng cơ thể đối với dược động học

Trong một phân tích dược động học theo quần thể sử dụng dữ liệu từ các bệnh nhân bị vảy nến, thể trọng được chứng minh là đồng tham số quan trọng nhất ảnh hưởng đến sự thanh thải ustekinumab. Trung vị hệ số thanh thải CL/F ở những bệnh nhân cân nặng > 100 kg đã cao hơn khoảng 55% so với những bệnh nhân cân nặng < 100 kg. Trung vị giá trị V/F của những bệnh nhân cân nặng > 100 kg đã cao hơn khoảng 37% so với những bệnh nhân cân nặng < 100 kg. Trung vị nồng độ đáy của ustekinumab trong huyết thanh ở bệnh nhân nặng cân hơn (> 1 OOkg) của nhóm dùng liều 90mg đã có giá trị tương đương với các trị số của những bệnh nhân nhẹ cân hơn (<100 kg) trong nhóm dùng liều 45 mg. Các kết quả tương tự được lấy từ phân tích xác nhận dữ liệu dược động học theo quần thể bàng cách sử dụng dữ liệu từ các bệnh nhân bị viêm khớp vẩy nến.

Đối tượng đặc biệt

Không có dữ liệu dược động học trên những bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Không có các nghiên cứu chuyên biệt được thực hiện trên bệnh nhân cao tuổi.

Dược động học của ustekinumab nói chung giống nhau giữa bệnh nhân người Châu Á và không phải Châu Á bị bệnh vẩy nến.

Trong phân tích dược động học theo quần thể, không có các dấu hiệu về tác dụng của thuốc lá hoặc rượu lên dược động học của ustekinumab.

Điều hòa các enzym CYP450

Các tác dụng của IL-12 hoặc 1L-23 lên sự điều hòa của các enzym CYP450 đã được đánh giá trong một nghiên cứu in vitro sử dụng tế bào gan người. Nghiên cứu này cho thấy IL- 12 và/hoặc IL-23 ở mức 10 ng/mL không làm thay đổi các hoạt động của enzym CYP450 ở người (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, hoặc 3A4, xem phần Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác).

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt (ví dụ như độc tính trên cơ quan) cho người, dựa vào các nghiên cứu về độc tính dùng liều lặp lại và độc tính trên sự phát triển và khả năng sinh sản, bao gồm các đánh giá về an toàn thuốc. Trong các nghiên cứu độc tính trên sự phát triển và khả năng sinh sản ở khỉ đuôi dài (khỉ cynomolgus), không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào lên các chỉ số về khả năng sinh sản của khỉ đực cũng như dị tật bẩm sinh hoặc độc tính trên sự phát triển. Không phát hiện tác dụng bất lợi nào lên các chỉ số về khả năng sinh sản của khỉ cái bằng cách sử dụng một kháng thể tương tự tác động lên IL-12/23 ở chuột nhắt.

Trong các nghiên cứu trên động vật, những mức liều được sử dụng cao hơn đến khoảng 45 lần liều tương đương cao nhất dự định sẽ dùng cho bệnh nhân vẩy nến và dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh ở khỉ cao hơn mức 100 lần so với nồng độ quan sát được ở người.

Không thực hiện các nghiên cứu về tính gây ung thư với ustekinumab do thiếu các mô hình phù hợp đối với một kháng thể không có phản ứng chéo với tiểu đơn vị protein p40 của IL-